110 高普考高考三級 衛生行政 流行病學 考古題詳解

核心觀念

本題考查疫苗從臨床前研究、第一至第三期人體臨床試驗，到上市後第四期監測的目的與研究設計。判斷各階段時，掌握三個軸線即可：

1. 參與者人數：由少至多。
2. 研究目的：由安全性、劑量探索，進展至療效確認。
3. 研究環境：由高度控制的試驗環境，進展至一般真實世界的人群使用。

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（一）需召募最多參與者的階段及目的

答案：第三期臨床試驗

第三期臨床試驗通常需召募最多參與者，常達數百人至數千人，甚至更多，並納入較接近實際接種對象的不同年齡、性別與健康狀況族群。

主要目的

1. 確認疫苗在較大族群中的保護效果。
2. 比較疫苗組與對照組發生疾病的差異。
3. 進一步評估安全性，尤其是較常見但在小樣本試驗中不易發現的不良反應。
4. 確認適當的接種劑量、接種程序及適用族群，作為申請上市許可的重要依據。

第三期試驗通常採隨機分派，設置安慰劑組或其他適當對照組，並追蹤受試者在自然暴露下是否發生目標疾病。

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（二）需召募最少參與者的階段及目的

答案：第一期臨床試驗

第一期臨床試驗為人體試驗中通常召募人數最少的階段，常以數十名至約一百名健康成人為主。

主要目的

1. 初步評估疫苗的安全性與耐受性。
2. 觀察接種後可能出現的不良反應。
3. 探索適當劑量、接種途徑及接種時程。
4. 初步評估免疫反應，例如抗體生成或其他免疫學指標。

第一期試驗的重點不是證明疫苗能否有效預防疾病，而是先確認「人體是否能安全接受此疫苗，以及使用多少劑量較適當」。

臨床前階段則主要透過細胞、動物及其他實驗模型進行毒性、免疫原性與初步保護效果評估，原則上尚未進入人體受試者階段。

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（三）需使用雙盲設計的階段及雙盲意義

答案：第三期臨床試驗最需要採用雙盲設計

第三期臨床試驗主要用於確認疫苗療效，因此通常採用隨機、對照及雙盲設計。第二期試驗亦可採盲法，但就本題各階段的主要命題重點而言，第三期是最典型、最重要的答案。

雙盲設計的意義

雙盲通常是指：

• 受試者不知道自己接受疫苗或對照製劑；
• 研究人員或負責評估結果者也不知道受試者所屬組別。

其目的在於減少下列偏差：

1. 受試者期待效應：受試者若知道自己接種疫苗，可能改變症狀回報或健康行為。
2. 研究人員觀察偏差：評估者若知道組別，可能在判斷症狀或疾病結果時產生主觀影響。
3. 結果判定偏差：使疫苗組與對照組接受相同的觀察與判定標準。

雙盲設計可提高研究的內在效度，使觀察到的疾病發生差異較能歸因於疫苗本身，而非受試者或研究人員的主觀因素。

若發生嚴重不良事件，研究人員可依預定程序解除盲態，以維護受試者安全。

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（四）第三期臨床試驗主要的療效評估指標

核心指標：疫苗組與對照組的目標疾病發生率差異

第三期臨床試驗主要觀察接種後，在疫苗組與對照組中發生「事先定義之目標疾病」的情形。現代疫苗試驗通常以經實驗室確認的感染或疾病事件作為主要療效終點，而非僅以抗體濃度作為唯一依據。

可比較兩組的累積發生率或攻擊率：

$$AR_V=\frac{\text{疫苗組發病人數}}{\text{疫苗組總人數}}$$ $$AR_C=\frac{\text{對照組發病人數}}{\text{對照組總人數}}$$

其中：

• $AR_V$：疫苗組的攻擊率；
• $AR_C$：對照組的攻擊率。

相對危險度為：

$$RR=\frac{AR_V}{AR_C}$$

疫苗功效為：

$$VE=(1-RR)\times 100\%$$

也可寫成：

$$VE=\left(1-\frac{AR_V}{AR_C}\right)\times 100\%$$

核心觀念

篩檢效益評估的核心，不是單純比較「篩檢發現者」與「臨床診斷者」的存活時間，而是判斷篩檢是否真正降低疾病死亡率。篩檢研究常因受試者組成、疾病自然史、腫瘤生長速度及診斷時間提前等因素，造成表面上療效良好、實際效益被高估的情形。

本題涉及六個重要概念：

1. 受試者是否具有可比性。
2. 篩檢發現的是盛行病例或新發病例。
3. 不同疾病進展速度造成的偵測機會差異。
4. 篩檢陰性後至下次篩檢前發生的病例。
5. 診斷時間提前造成的存活期虛增。
6. 評估篩檢最可靠的終點為死亡率，而非診斷後存活率。

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解題方法

回答每一小題時，均採取「定義 → 造成的偏誤 → 解決方法」三段式：

• 先界定該偏誤發生在篩檢流程的哪一個階段。
• 再說明它如何使篩檢效益被高估或造成錯誤判斷。
• 最後提出研究設計或統計分析上的修正方式。

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（一）選擇偏誤（selection bias）

1. 定義

選擇偏誤是指納入研究或接受篩檢的人，與未接受篩檢的人在疾病風險、健康狀況、社經地位、醫療利用、健康行為等方面存在系統性差異，導致兩組基線並不具可比性。

篩檢通常由健康意識較高、教育程度較高、經濟能力較佳、較能遵守醫囑的人主動接受。因此，篩檢組本身可能具有較低的死亡風險。

2. 造成的問題

若篩檢組的疾病預後較佳，未必是篩檢所造成，也可能是因為篩檢組原本就比較健康，形成健康受試者效應（healthy volunteer effect）。

例如：

• 篩檢組較少吸菸。
• 篩檢組較常運動。
• 篩檢組較容易接受後續治療。
• 篩檢組較能定期回診。
• 篩檢組的醫療可近性較高。

若直接比較兩組診斷後存活率，容易將原本的組間差異誤認為篩檢效益。

3. 問題解決

最理想的方法是採用隨機分派研究：

• 將符合資格者隨機分派至篩檢組與控制組。
• 分析時依原先分派組別進行意向治療分析（intention-to-screen analysis）。
• 比較兩組的疾病死亡率或全死因死亡率。

如此可使已知及未知干擾因子平均分布於兩組。

若無法進行隨機試驗，則應：

• 使用人口群體為基礎的篩檢計畫，降低自行參加者偏誤。
• 收集年齡、性別、社經地位、生活習慣、共病症等資料。
• 以分層分析、標準化、傾向分數或多變項迴歸進行調整。
• 儘量使用登記資料或全人口死亡資料，避免只追蹤自願參加者。

解題技巧

看到「自願接受篩檢者比較健康」或「篩檢組與未篩檢組原本就不同」，即應判定為選擇偏誤。解決關鍵是「隨機分派」及「以死亡率進行群體比較」。

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（二）發病－盛行偏誤（incidence-prevalence bias）

1. 定義

發病－盛行偏誤又稱 Neyman bias 或存活者偏誤。篩檢所發現的病例通常是已經存在一段時間的盛行病例，而不是疾病剛發生的新發病例。

能夠存活至接受篩檢時的病人，較容易被納入研究；病程快速、很快死亡或在篩檢前已離開研究群體者，則不易被發現。

2. 造成的問題

篩檢發現的病例會過度集中於：

• 存活時間較長者。
• 病程較慢者。
• 預後較佳者。
• 尚未因疾病死亡者。

因此，篩檢組看起來具有較長存活期，但此長存活未必由篩檢治療造成，而可能只是因為研究只納入「能存活到篩檢時」的人。

其本質是研究樣本中，盛行病例取代了完整的新發病例，造成病例組成不具代表性。

3. 問題解決

應採取下列方法：

• 以新發病例（incident cases）為研究對象，而非只納入篩檢當下的盛行病例。
• 從明確的研究起始點追蹤所有符合條件者。
• 建立人口為基礎的疾病登記及死亡登記。
• 納入篩檢前已發病、快速惡化及死亡的病例。
• 以整體人口的疾病死亡率、全死因死亡率作為主要評估指標。
• 若研究的是存活期，應明確處理左截尾（left truncation）及病例進入研究前已存活的時間。

與長度偏誤的區別

發病－盛行偏誤強調「能存活到被納入研究的人才容易被觀察到」；長度偏誤則強調「病程較慢、可被篩檢偵測時間較長的病例較容易被發現」。

解題技巧

看到「篩檢只看得到存活者」「快速死亡病例未被納入」「盛行病例取代新發病例」，即為發病－盛行偏誤。

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（三）長度偏誤（length bias）

1. 定義

長度偏誤是指定期篩檢較容易發現病程進展緩慢、無症狀期較長的疾病，而較不容易發現進展快速、從可偵測期迅速進入臨床期的疾病。

每一個疾病在出現臨床症狀前，具有一段可由篩檢偵測的前臨床期。若此期間越長，疾病越有機會在定期篩檢時被捕捉。

2. 造成的問題

篩檢發現病例中，會過度集中於：

• 腫瘤生長速度慢者。
• 疾病惡化速度慢者。
• 預後較佳者。
• 可偵測前臨床期較長者。

這些病例即使不接受篩檢，也可能具有較長存活時間。因此，篩檢病例的較佳預後，可能只是病例本身自然史較有利，而非篩檢真正改善疾病結果。

3. 問題解決

可採取以下措施：

• 以隨機分派的篩檢組與控制組比較疾病死亡率。
• 不以篩檢發現病例與臨床診斷病例的存活率直接比較。
• 分析全部受邀者的死亡結果，而非只分析篩檢陽性者。
• 依疾病分期、分化程度、腫瘤大小及生長速度進行分層分析。
• 透過適當篩檢間隔及高敏感度檢驗，降低漏掉快速進展病例的機會。
• 將區間個案納入效益評估。

解題技巧

核心觀念

本題考查三個流行病學基本概念：

1. 粗發生率（crude incidence rate）：全部年齡層發生個案數除以全部具風險人年數。
2. 年齡標準化率（age-standardized rate）：利用標準人口的年齡結構，消除不同人口年齡分布差異後進行比較。本題採直接標準化法。
3. 年齡累積發生率與累積發生風險：

• 累積發生率是各年齡層年齡別發生率乘以年齡區間寬度後加總。
• 累積發生風險則將累積發生率轉換為 0 至 1 的機率。

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（一）2016 年臺灣男性胃癌粗發生率的計算公式

解題方法

粗發生率的定義為：

$$\text{粗發生率} = \frac{\text{全年胃癌新發生個案數}} {\text{全年具胃癌發生風險之人年數}} \times 100,000$$

男性胃癌發生人數為 $2,306$ 人；表二總具風險人年數為 $1,172.0$ 萬人年，即：

$$1,172.0\text{ 萬人年}=11,720,000\text{ 人年}$$

因此：

$$\text{男性胃癌粗發生率} = \frac{2,306}{11,720,000} \times 100,000$$ $$=19.68\text{ 人／每十萬人年}$$

與表一所列粗率 $19.68$ 相符。

解題技巧

粗發生率的分母是「具風險人口」或「具風險人年數」，不是全臺灣總人口，也不是男性人口中位數。題目提供人年數時，應優先使用人年數作為分母。

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（二）女性年齡標準化率 B 的意義，以及 B 大於 A 的原因

年齡標準化率 B 的意義

女性年齡標準化率 B 為：

$$6.67\text{ 人／每十萬人口}$$

其使用 2000 年世界標準人口作為標準人口。

意義是：

假設臺灣女性具有 2000 年世界標準人口的年齡結構，並將臺灣女性各年齡層的胃癌年齡別發生率套用到該標準人口後，所計算出的胃癌預期發生率為每十萬人 $6.67$ 人。

因此，B 是一種經年齡結構調整後的比較指標，不是臺灣女性實際觀察到的粗發生率。

女性資料中：

• 粗發生率：$11.44$／十萬人
• 年齡標準化率 A：$5.79$／十萬人
• 年齡標準化率 B：$6.67$／十萬人

直接標準化公式

女性年齡標準化率可表示為：

$$ASR = \frac{\sum_i r_i^{(女性)}N_i^{(標準人口)}} {\sum_i N_i^{(標準人口)}}$$

其中：

• $r_i^{(女性)}$：臺灣女性第 $i$ 年齡層胃癌發生率
• $N_i^{(標準人口)}$：標準人口第 $i$ 年齡層人口數

為何 B 大於 A？

A 使用 1976 年世界標準人口，B 使用 2000 年世界標準人口。兩者的差異來自標準人口的年齡分布不同。

胃癌的年齡別發生率通常隨年齡增加而上升，尤其在較高年齡層較高。2000 年世界標準人口相較於 1976 年世界標準人口，老年人口所占權重較高，因此將臺灣女性胃癌較高的高齡年齡別發生率賦予較大權重，所得標準化率自然較高：

$$B=6.67>A=5.79$$

這並不表示女性胃癌在 2000 年標準下實際增加，而是因為採用的標準人口年齡結構不同。

解題技巧

年齡標準化率的大小，除了受各年齡層疾病發生率影響，也會受「標準人口組成」影響。比較兩個標準化率時，必須確認：

1. 使用的標準人口是否相同。
2. 疾病是否具有明顯的年齡梯度。
3. 老年人口權重較高時，該疾病率是否會上升。

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（三）男性胃癌 0–74 歲之年齡累積發生率與累積發生風險

解題方法

表二的具風險人年數單位為「萬人年」。

對於每一個 5 歲年齡組：

$$\text{年齡別發生率} = \frac{\text{發生人數}} {\text{具風險人年數}}$$

因為人年數以萬人年表示，換算成每十萬人年時：

$$\text{年齡別發生率（每十萬人年）} = \frac{D_i}{PY_i} \times 10$$

年齡累積發生率為：