112 公務人員升官等薦任 藥事 藥理學與藥物化學 考古題詳解

核心觀念

本題考的是兩類鎮定安眠劑對 GABA_A 受體－氯離子通道複合體的調節方式。兩者都能增強 GABA 的抑制作用，但作用位點及對氯離子通道開啟的影響不同。

GABA_A 受體是配體門控氯離子通道。GABA 與受體結合後，氯離子通道開啟，使氯離子進入神經元，造成膜電位超極化，降低神經元興奮性。

解題方法

比較兩類藥物時，掌握三個關鍵：作用位點、與 GABA 的關係、改變通道開啟的方式。BZD 是 GABA 的正向異位調節劑，須有 GABA 才能發揮作用；Barbiturates 也增強 GABA_A 受體作用，但在高劑量下可直接開啟氯離子通道，因而較容易造成嚴重中樞神經抑制。

核心觀念

本題考 omeprazole（奧美拉唑）作為質子幫浦抑制劑（PPI）的服藥時機與前驅藥活化機制。題圖所示為 omeprazole 的結構，並列出其單一對映異構物 esomeprazole；兩者都屬 PPI。Omeprazole 本身是前驅藥，需在胃壁細胞分泌小管的酸性環境中轉變為活性型，才能抑制胃酸分泌的最後步驟。

解題方法

回答分成「為何餐前空腹服用」與「如何活化並抑制胃酸」兩部分：

1. **空腹、餐前服用：**Omeprazole 通常製成腸溶劑型，以避免藥物在胃腔酸性環境中遭破壞。餐前服用可讓藥物先被吸收；接著進食會刺激壁細胞，使更多 H⁺/K⁺-ATPase 移至分泌小管並開始作用，增加活化藥物接觸作用標的的機會。因此一般建議於餐前約 30–60 分鐘服用。食物也可能延遲藥物吸收，影響藥物與餐後活化幫浦的時間配合。

核心觀念

本題比較第一代與第二代 H₁ 抗組織胺藥的作用方式與中樞副作用。兩者都作用於 H₁ 受體；更精確地說，都是 H₁ 受體反向致效劑，可穩定受體的非活化狀態，降低受體訊號，減少組織胺引起的過敏反應。

差別主要在藥物能否進入中樞神經系統，以及對其他受體的作用：

• 第一代 diphenhydramine 脂溶性較高，容易穿越血腦障壁；除 H₁ 受體作用外，也有較明顯的抗蕈毒鹼作用。
• 第二代 fexofenadine 較不易進入中樞，主要在周邊組織作用，對 H₁ 受體選擇性較高，鎮靜與抗蕈毒鹼副作用較少。

解題方法

作答時可從「共同的受體作用」切入，再比較「中樞穿透性」與「非選擇性副作用」：

1. 先指出兩者都抑制 H₁ 受體訊號，降低鼻癢、打噴嚏、流鼻水及蕁麻疹等症狀。
2. 再比較藥物分布：diphenhydramine 易進入中樞，fexofenadine 中樞穿透有限。
3. 最後連結臨床表現：第一代較易嗜睡、影響警覺與認知，也較可能出現口乾、便祕、視力模糊或尿滯留等抗蕈毒鹼副作用；第二代通常較少發生這些作用。

藥物比較

核心觀念

本題考 Remdesivir（瑞德西韋）的抗病毒機制、給藥途徑，以及前驅藥在細胞內轉變成活性代謝物的流程。圖中的 Remdesivir 結構含有磷醯胺酸酯（phosphoramidate）前驅藥基團；這種設計可遮蔽帶電的磷酸基，促進藥物進入細胞，再於細胞內逐步活化。

解題方法

依「給藥途徑 → 細胞內活化 → 活性代謝物作用」說明，即可完整回答題目：

1. **給藥方式：**Remdesivir 以靜脈輸注給藥。
2. **細胞內活化：**Remdesivir 是核苷酸前驅藥，進入細胞後，先由羧酸酯酶及組織蛋白酶 A 等酵素水解其前驅藥基團，再經後續酵素反應形成單磷酸核苷類中間物；細胞激酶接續將其磷酸化為二磷酸，再形成具活性的三磷酸代謝物 GS-443902。
3. **抗病毒作用：**活性三磷酸代謝物模仿 ATP，與 ATP 競爭並被 SARS-CoV-2 RNA 依賴性 RNA 聚合酶（RdRp）掺入新生病毒 RNA，抑制病毒 RNA 合成，造成延遲性鏈終止。

可用流程表示：

核心觀念

Mechanism-based inhibitor（機制型抑制劑，又稱 suicide inhibitor）是模仿酵素受質的分子：它先進入酵素活性部位，再經酵素催化轉變成具反應性的中間體，進而形成穩定的酵素－抑制劑複合物，使酵素活性大幅下降或失活。藥物設計的目的，是利用標的酵素的受質辨識與催化機制，讓抑制作用集中發生在標的酵素，而不是靠一個高度活潑、容易與許多蛋白質非專一性反應的基團來抑制。

常用的概念反應式為：

其中 $E\cdot I$ 是酵素與抑制劑的結合複合物，$E-I$ 是共價酰化中間體，$E-I^*$ 則代表經後續轉變而形成的較穩定抑制狀態。藥理設計可用 $K_I$ 描述初始結合，用 $k_{\mathrm{inact}}$ 描述酵素使抑制劑活化並造成失活的速率。

解題方法：以 Sulbactam 說明

題目附圖中的 Sulbactam 具有 β-lactam 環及 penicillanic acid sulfone 骨架。作答時抓住「受質類似物進入活性部位 → 酵素催化開環 → 形成酰化酵素及後續抑制中間體」這條機制即可。

1. **辨識與結合：**Sulbactam 模仿 β-lactam 類受質，被 β-lactamase 活性部位辨識並結合。
2. **酵素催化開環：**以具活性位點絲胺酸的 β-lactamase 為例，Ser70 的羥基進攻 Sulbactam β-lactam 環的羰基，造成 β-lactam 環開裂，形成共價的酰化酵素中間體。