115 關務特考三等 藥事(選試英文) 藥理學與藥物化學 考古題詳解

核心觀念

本題考查 Acetaminophen（對乙醯氨基酚，Paracetamol）過量時的肝毒性機轉，以及其主要活化代謝物。

正常劑量下，Acetaminophen 主要經肝臟進行：

• 葡萄醣醛酸化（glucuronidation）
• 硫酸化（sulfation）

形成無毒、易排出的代謝物。少部分則經肝臟 cytochrome P450 酵素氧化，形成具有高度反應性的代謝物。

解題方法

過量使用時，葡萄醣醛酸化與硫酸化途徑達到飽和，使較多 Acetaminophen 被 CYP450 氧化。主要相關酵素為 CYP2E1，亦涉及 CYP1A2、CYP3A4，形成：

簡稱 NAPQI。

正常情況下，NAPQI 會與肝臟內的 glutathione（GSH，穀胱甘肽） 結合而被解毒：

核心觀念

本題考查 opioid 類藥物的「結構－作用關係」（structure–activity relationship, SAR），重點在於判斷 morphine 結構修飾後，對 opioid receptor 的作用由何種型態改變。

圖中左側為 Morphine；右側結構為 Naloxone。兩者皆保留 morphinan 核心及芳香環上的 3-羥基，但右側具有數項重要修飾：

1. $N$-甲基改為 $N$-烯丙基（$N$-allyl）。
2. 6-羥基氧化為 6-酮基。
3. 7,8 雙鍵被氫化，成為飽和鍵。
4. 增加 14-羥基。

解題方法

判斷 opioid 類藥物作用時，優先觀察三級胺氮上的取代基：

• $N$-甲基通常與 opioid receptor 致效劑作用相關。
• 將 $N$-甲基改為較大的 $N$-烯丙基，常使藥物由 receptor agonist 轉變為 antagonist。
• 6-酮基、7,8 飽和及 14-羥基等修飾，會提高其對 opioid receptor 的結合與拮抗特性。

因此，圖中由 morphine 修飾為 naloxone，主要藥理作用由 opioid receptor 致效劑轉變為競爭性拮抗劑。

結構變化與藥理作用

1. $N$-甲基改為 $N$-烯丙基

這是最關鍵的結構變化。

• Morphine 的 $N$-甲基有助於產生 opioid receptor agonist 作用。
• Naloxone 的 $N$-烯丙基則使其具有很高的 opioid receptor 親和力，但缺乏明顯的 intrinsic activity。
• 因此，naloxone 可競爭性占據 $\mu$-opioid receptor，阻止 morphine、heroin、fentanyl 等 opioid 致效劑發揮作用。

2. 6-羥基氧化為 6-酮基

此修飾改變分子的電子性質及受體結合方式，增強其 opioid receptor 拮抗特性，並使右側化合物呈現 naloxone 的典型結構。

3. 7,8 雙鍵氫化

核心觀念

高血壓藥物藉由降低周邊血管阻力、減少血管內容量，或降低心輸出量來降低血壓。作答時可從不同生理調控系統各選代表藥物，並說明藥物作用標的及其降壓結果。

解題方法

題目要求列出五個藥名並說明機轉，屬於申論題，沒有選項需逐項判斷。以下選取五種常見且作用機轉不同的藥物，涵蓋腎素－血管張力素系統、交感神經、鈣離子通道及腎臟排鈉作用。

1. 氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide）

抑制腎臟遠曲小管的鈉氯共同轉運蛋白（Na⁺/Cl⁻ cotransporter），增加鈉離子與水分排出，降低血漿容積及心輸出量，因而降壓。長期使用時也可降低周邊血管阻力。

2. 依那普利（enalapril）

屬血管張力素轉化酶抑制劑（ACE inhibitor），抑制血管張力素 I 轉換為血管張力素 II，並減少緩激肽分解。血管張力素 II 減少可降低血管收縮及醛固酮分泌，使周邊血管阻力與鈉、水滯留下降。

3. 脈優（amlodipine）

核心觀念

本題考查糖尿病藥物的代表藥名及其作用機轉。作答時可依藥物作用位置分類：促進胰島素分泌、改善胰島素阻抗、增加尿糖排出、增加腸泌素作用，以及直接補充胰島素。

解題方法

選取不同作用機轉的代表藥物，逐一寫出藥名與主要藥理作用。作答時要區分藥物是增加胰島素分泌、改善胰島素作用，或透過腎臟排糖；這能避免將不同藥物類別的機轉混淆。

1. 格列美脲（glimepiride）—磺醯脲類

與胰臟 β 細胞上的磺醯脲受體（SUR1）結合，關閉 ATP 敏感性鉀離子通道，使細胞膜去極化，進而開啟電壓依賴性鈣離子通道，促進胰島素分泌。

2. 二甲雙胍（metformin）—雙胍類

主要抑制肝臟糖質新生，降低肝臟葡萄糖輸出；也可改善周邊組織對胰島素的敏感性，增加葡萄糖利用。通常不會直接刺激胰島素分泌。

3. 恩格列淨（empagliflozin）—SGLT2 抑制劑

抑制腎臟近端腎小管的鈉－葡萄糖共同運輸蛋白 2（SGLT2），減少葡萄糖再吸收，使尿中葡萄糖排出增加，降低血糖。

4. 西格列汀（sitagliptin）—DPP-4 抑制劑