112 關務特考三等 藥事 藥理學與藥物化學 考古題詳解

核心觀念

本題考查前驅藥（prodrug）與原型藥物（parent drug）的辨識。前驅藥本身通常活性較低或無明顯活性，經由酯酶、肝臟代謝或其他酵素轉換，釋放出具有治療活性的原型藥物。

判斷方法是找出結構中的可代謝官能基，例如：

• 酯基水解：$-\mathrm{COOR}\rightarrow-\mathrm{COOH}$
• 碳酸酯水解：$-\mathrm{OCOOR}\rightarrow-\mathrm{OH}$
• 氨基甲酸酯水解：$-\mathrm{NHCOOR}\rightarrow-\mathrm{NH_2}$
• 藉由增加脂溶性或改善口服吸收，使藥物在體內轉換為活性藥物。

(一) Aripiprazole lauroxil

結構判讀

圖中具有：

• 2,3-dichlorophenyl-piperazine 結構
• butoxy 連接基
• 3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone 核心
• quinolinone 的氮上接有 hydroxymethyl laurate 酯基

長鏈脂肪酸酯為前驅藥設計，經體內酯酶水解後，釋放 aripiprazole。

原型藥物結構

原型藥物為 aripiprazole（阿立哌唑）。

畫法為：保留圖中的 2,3-dichlorophenyl-piperazine、butoxy 與 quinolinone 核心，將 quinolinone 氮上的

去除，恢復為 quinolinone 的 N–H。

其結構可表示為：

主要治療用途

Aripiprazole 為非典型抗精神病藥，主要用於：

• 精神分裂症
• 雙極性疾患第一型之躁症或混合發作
• 可作為重度憂鬱症之輔助治療

Aripiprazole lauroxil 的長效注射製劑主要用於成人精神分裂症的維持治療。

(二) Capecitabine

結構判讀

圖中為 5-fluorocytidine 類似物，胞嘧啶環的 $N^4$ 位具有 pentoxycarbonylamino 取代基，且糖部位為 5'-deoxy 結構，這是 capecitabine 的特徵。

體內代謝途徑包括：

最後由 thymidine phosphorylase 轉換為 5-fluorouracil。

原型藥物結構

原型藥物為 5-fluorouracil（5-FU，氟尿嘧啶）。

畫法為保留 pyrimidine-2,4-dione 核心及 5-fluoro 取代基，去除糖基與 $N^4$-pentoxycarbonyl 取代基，得到：

亦即 5-FU 結構。

主要治療用途

5-FU 為抗代謝性抗癌藥，抑制 thymidylate synthase，阻礙 DNA 合成，主要用於：

• 大腸直腸癌
• 胃癌
• 胰臟癌
• 乳癌
• 頭頸癌
• 外用治療日光性角化症及部分皮膚癌

Capecitabine 為口服前驅藥，主要用於大腸直腸癌及乳癌。

(三) Enalapril

結構判讀

圖中具有：

• ethyl ester
• peptide-like 結構
• phenethyl 取代基
• proline 羧酸結構

Ethyl ester 經酯酶水解後，轉換為游離羧酸 enalaprilat。

關鍵反應為：

原型藥物結構

原型藥物為 enalaprilat（依那普利拉）。

畫法為將圖中左側的 ethyl ester：

水解為羧酸：

其餘結構維持不變。

主要治療用途

Enalaprilat 為 angiotensin-converting enzyme inhibitor（ACE inhibitor），降低 angiotensin II 生成，主要用於：

核心觀念

本題以藥物結構辨識其藥理分類，再連結該類藥物的主要治療用途。判斷重點包括：

• 中樞神經作用藥：抗憂鬱劑、抗精神病藥、止痛藥。
• 抗癌代謝拮抗劑：5-Fluorouracil。
• 呼吸系統抗纖維化藥：Pirfenidone。
• 心血管用藥：Atorvastatin、Nifedipine。
• 胜肽類藥物：由結構辨識為 Liraglutide。

解題方法與各藥物用途

（一）S-Fluoxetine

S-Fluoxetine 為 fluoxetine 的活性立體異構物，屬於選擇性血清素回收抑制劑（SSRI），主要增加中樞神經突觸間隙中的 serotonin 濃度。

主要治療用途為：

• 重度憂鬱症
• 強迫症
• 恐慌症
• 暴食症與貪食症

考題若要求「主要用途」，以抗憂鬱治療為核心答案。

（二）Chlorpromazine

Chlorpromazine 屬於典型抗精神病藥，主要阻斷 dopamine $D_2$ 受體，也具有抗膽鹼、抗組織胺及 $\alpha$-阻斷作用。

主要治療用途為：

• 精神分裂症
• 其他精神病性症狀
• 躁症或嚴重躁動
• 嚴重噁心、嘔吐
• 頑固性打嗝

結構上具有 phenothiazine 三環骨架及側鏈三級胺，是辨識 Chlorpromazine 的關鍵。

（三）Haloperidol

Haloperidol 為高效價典型抗精神病藥，主要作用為阻斷中樞 dopamine $D_2$ 受體。

主要治療用途為：

• 精神分裂症
• 急性精神病
• 嚴重躁動、攻擊性或譫妄狀態
• Tourette 氏症的抽動症狀

其主要治療核心是控制幻覺、妄想及嚴重躁動等精神病症狀。

（四）Liraglutide

圖中為含有脂肪酸側鏈的 GLP-1 類似物，辨識為 Liraglutide。其結構與 glucagon-like peptide-1（GLP-1）相關，脂肪酸鏈可延長作用時間。

主要治療用途為：

• 第二型糖尿病
• 肥胖症或體重控制
• 降低部分具有心血管高風險病人的心血管事件

其作用包括促進葡萄糖依賴性胰島素分泌、抑制 glucagon 分泌、延緩胃排空及增加飽足感。

（五）5-Fluorouracil

5-Fluorouracil（5-FU）為 pyrimidine 類似物，經代謝後可抑制 thymidylate synthase，降低 thymidine 生成，進而抑制 DNA 合成；其代謝物亦可干擾 RNA 合成。

主要治療用途為：

• 大腸直腸癌
• 胃癌
• 胰臟癌
• 乳癌
• 頭頸癌
• 局部治療日光性角化症及部分皮膚癌

結構中具有 uracil 骨架，並以 fluorine 取代 5-position 的 hydrogen，是辨識本藥的重點。

（六）Pirfenidone

Pirfenidone 為抗纖維化藥，主要抑制肺部纖維化相關細胞激素及膠原蛋白生成。

主要治療用途為：

• 特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）

本藥的治療重點不是急性支氣管擴張，而是減緩肺功能惡化與纖維化進程。

（七）Atorvastatin

核心觀念

本題考「藥物代謝」中常見的第一相代謝與第二相代謝：

• 第一相代謝：氧化、還原、水解，常由 CYP450 或水解酶催化。
• 第二相代謝：葡萄醣醛酸化、硫酸化、乙醯化等結合作用。
• 題目要求「一種可能代謝物」，因此每小題畫出一個合理且符合代謝反應的產物即可。

判斷原則是尋找分子中的：

1. 酯鍵、醯胺鍵：容易水解。
2. 甲氧基：容易 $O$-去甲基化。
3. $N$-甲基：容易 $N$-去甲基化。
4. 芳香環：容易羥基化。
5. 酚羥基、羧酸：容易進行硫酸化或葡萄醣醛酸化。

解題方法與各小題答案

（一）

圖中藥物為 venlafaxine，結構中具有芳香族甲氧基：

芳香族甲醚容易進行 $O$-去甲基化，生成酚羥基：

因此可畫出 O-desmethylvenlafaxine（desvenlafaxine）：

• 原本的對甲氧基改為對羥基。
• 其餘二甲胺基、環己醇及碳架維持不變。

考卷畫法： 將左側芳香環上的 $\ce{-OCH3}$ 改畫成 $\ce{-OH}$。

（二）

圖中藥物為 aspirin（乙醯水楊酸），具有酚羥基被乙醯化形成的酯鍵：

酯鍵可水解，生成 salicylic acid（水楊酸）：

考卷畫法：

• 保留苯環上的羧酸 $\ce{-COOH}$。
• 將 $\ce{-OCOCH3}$ 改為 $\ce{-OH}$。

產物為 salicylic acid（水楊酸）。

（三）

圖中藥物為 tamoxifen，末端具有三級胺：

三級胺常進行 $N$-去甲基化，移除一個甲基，形成二級胺：

因此可畫出 N-desmethyltamoxifen。

考卷畫法：

• 保留 tamoxifen 的三苯乙烯骨架、乙基及二甲胺基乙氧基側鏈。
• 將末端 $\ce{-N(CH3)2}$ 改成 $\ce{-NHCH3}$。

（四）

圖中藥物為 acetaminophen（paracetamol，乙醯胺酚），具有酚羥基：

酚羥基可進行硫酸化，形成硫酸酯結合物：