112 關務特考三等 藥事 藥劑學（包括生物藥劑學） 考古題詳解

核心觀念

藥品安定性試驗是評估藥品在特定包裝與儲存條件下，隨時間是否維持品質、安全性與療效的試驗。乳膏是半固體製劑，評估時須同時檢查藥物含量與降解物、製劑外觀與物理性質，以及微生物品質；錠劑則應辨識會加速藥物降解的環境因素，再以適當的包裝、配方與儲存條件控制。

解題方法

本題依題目指定的面向作答：

1. 乳膏依化學、物理、微生物三類列出評估項目與觀察指標。
2. 錠劑列出三項主要環境因素：溫度、濕度與光線。
3. 預防方法逐一對應上述因素，說明如何由配方、包裝及儲存條件降低影響。

（一）乳膏製劑的安定性評估

化學安定性

• 以適當且具專一性的分析方法，定期測定主成分含量，確認藥物是否仍符合規格。
• 檢測降解產物及相關物質，評估水解、氧化等化學反應是否增加。
• 視配方特性監測 pH、抗氧化劑或防腐劑含量，以及藥物與基劑、包材間是否發生交互作用。
• 試驗時須考量預定包裝與儲存條件，並記錄外觀、氣味或顏色等變化，作為輔助判斷。

物理安定性

• 觀察是否有分層、乳析、破乳、結晶、析出、沉降、變色或異味。
• 評估稠度、黏度、延展性及均勻性是否改變；必要時檢測粒徑或液滴大小。
• 檢查乳膏是否仍能均勻擠出、塗布，並留意凍融或溫度變化造成的結構破壞。
• 若藥物以懸浮或溶解狀態存在，也須確認儲存後含量分布仍均一。

微生物安定性

• 進行微生物限量檢查，確認微生物總數及特定病原菌符合規格。
• 含水乳膏通常須評估防腐效能，確認防腐系統能在使用期間抑制微生物生長。
• 評估開封後或反覆取用時的污染風險；

核心觀念

本題考查兩相系藥用氣化噴霧劑（aerosol）的充填方法，以及定量吸入器（metered-dose inhaler, MDI）如何把藥物有效送入肺部。兩相系通常由液化推進劑液相與其上方的推進劑蒸氣相組成；藥物可溶於液相，或以微粒懸浮其中。每次按壓定量閥，閥室排出預定體積的製劑，製劑離開噴嘴後，推進劑迅速汽化，形成可吸入的氣溶膠。

解題方法

作答可分兩部分：第一小題比較冷充填與壓力充填的操作順序及適用特性；第二小題各舉一項製備端與使用端的關鍵控制，說明其如何影響肺部沉積與劑量。

（一）製備氣化噴霧劑的充填方法與程序

1. 壓力充填法（pressure filling）

壓力充填是在常溫或受控室溫下，將液化推進劑加壓，使其以液態充入容器。藥用氣化噴霧劑常用此法。

典型程序：

1. **調製藥物濃縮液：**將藥物溶解或均勻分散於適當溶劑、助懸劑等非揮發性成分中；若為懸浮劑型，須維持均勻分散。
2. **容器清潔與檢查：**確認容器、閥門及致動器潔淨，並檢查容器與閥門規格。
3. **充填藥物濃縮液：**將計量的濃縮液加入容器。
4. **置入閥門並封口：**將定量閥置於容器口，壓接閥杯，使閥門與容器密封。
5. **抽氣或排除空氣：**依製程設計抽除容器內空氣，降低殘留空氣對壓力、氧化及劑量一致性的影響。
6. **加壓充填推進劑：**以充填頭連接閥門，將定量液化推進劑在壓力下充入容器；也可依製程設計採用分段充填，例如先充部分推進劑，再完成充填。
7. **檢查成品：**確認充填重量或體積、壓接品質、洩漏、容器壓力及閥門功能；懸浮劑型並須確認內容物可再分散及每次噴出劑量的一致性。

**特點：**容器不必預先冷卻，製程較適合常見藥用噴霧劑；但設備須能在密閉及加壓條件下操作，並須控制充填量與封口品質。

2. 冷充填法（cold filling）

冷充填是先將製劑與推進劑冷卻，使推進劑液化，再於低溫下充入容器。推進劑與藥物濃縮液可先混合後充填，也可依製程安排分別充入。

典型程序：

核心觀念

本題考查靜脈輸注的藥物動力學：輸注期間藥物持續進入體內，血中濃度逐漸上升，最後達到穩定狀態（steady state）。在一室模型、線性動力學且輸注速率固定的假設下，達穩態所需時間取決於消除半衰期；而要提高穩態血中濃度，則須提高輸注速率。

穩態血中濃度為：

$$C_{\mathrm{ss}}=\frac{R}{CL}$$

其中 $R$ 為輸注速率，$CL$ 為藥物清除率。達穩態後，輸入速率等於消除速率。

解題方法

（一）由靜脈輸注求半衰期

固定速率輸注開始後，藥物濃度會以指數方式接近穩態。輸注經過時間 $t$ 時的血中濃度為：

$$C_t=C_{\mathrm{ss}}\left(1-e^{-kt}\right)$$

其中 $k$ 為消除速率常數。尚未達穩態的濃度與穩態濃度之差為：

$$C_{\mathrm{ss}}-C_t=C_{\mathrm{ss}}e^{-kt}$$

因此，以尚未達到的比例表示：

$$\frac{C_{\mathrm{ss}}-C_t}{C_{\mathrm{ss}}}=e^{-kt}$$

取自然對數，可得：

$$k=-\frac{1}{t}\ln\left(\frac{C_{\mathrm{ss}}-C_t}{C_{\mathrm{ss}}}\right)$$

求得 $k$ 後，以半衰期定義式計算：

$$t_{1/2}=\frac{0.693}{k}$$

實際操作時，可測量輸注開始後不同時間的血中濃度，並與穩態濃度比較；或將「尚未達到穩態的比例」對時間作半對數圖，由斜率求得 $k$，再換算半衰期。

輸注約經過 1、2、3、4、5 個半衰期時，分別約達穩態濃度的 50%、75%、87.5%、93.75%、96.9%。因此，達到約 50% 穩態所需時間即為一個半衰期；

核心觀念

本題考查口服單劑量生體相等性（bioequivalence, BE）試驗的設計、採血時間安排，以及藥動參數的統計判定。依題意，36 名健康受試者於空腹下接受 Test 與 Reference，並以血中濃度計算藥動參數。

生體相等性主要比較兩製劑的吸收速率與吸收程度：

• $C_{\max}$、$T_{\max}$：反映吸收速率，其中 $C_{\max}$ 通常作為主要統計判定參數。
• $AUC_{0-t}$、$AUC_{0-\infty}$：反映吸收程度。
• 通常對 $C_{\max}$ 與 AUC 作自然對數轉換，以 Test／Reference 的幾何平均數比值及其 90% 信賴區間判定；一般接受界限為 $80.00\%$ 至 $125.00\%$。

題幹提到「如下表所示」，但未附藥動參數及統計分析表，因此無法依個別數值作出 Test 與 Reference 是否相等的實際判定；以下依標準原則說明判讀方式。

（一）36 名受試者的給藥設計

採用隨機、兩處理、兩週期、兩序列交叉設計，即 2×2 crossover：

• 將受試者隨機分成兩組，每組 18 人。
• 序列一：第一週期給 Test，第二週期給 Reference（TR）。
• 序列二：第一週期給 Reference，第二週期給 Test（RT）。
• 兩週期間安排足夠的洗除期（washout），通常至少約為藥物 5 個排除半衰期，以降低前一週期殘留藥物對下一週期的影響。
• 每一週期均於空腹狀態下給予單一劑量，並依預定採血時間收集血液檢品。

交叉設計讓同一受試者先後接受 Test 與 Reference，每人可作為自己的對照，能降低個體間藥動差異造成的變異，通常比平行設計更有統計效率。隨機分派 TR、RT 兩種序列，則可平衡週期及給藥順序的影響。若 36 人是收案數而非完成數，亦應考量退出率，確保最後有足夠可評估的受試者。

（二）48 小時總採血時間是否適當

不能只憑「48 小時」判定採血時間適當與否；須配合藥物的 $T_{\max}$、排除半衰期及末端濃度資料判斷。

採血時間應涵蓋完整吸收相、達峰期及足夠的消除末端相。常用原則是採血至少持續至最高血中濃度之後約 3 個排除半衰期，並取得足夠的末端濃度點，以估算消除速率常數與 $AUC_{0-\infty}$。同時，時間點應密集涵蓋預期 $T_{\max}$ 附近，避免漏掉真正的 $C_{\max}$。

判斷步驟如下：

1. 由濃度－時間資料估計 $T_{\max}$ 及終末消除半衰期 $t_{1/2}$。
2. 檢查 48 小時是否涵蓋 $T_{\max}$ 後至少約 3 個 $t_{1/2}$，以及末端相是否有足夠可定量資料點。
3. 檢查 $AUC_{0-t}$ 占 $AUC_{0-\infty}$ 的比例；若末端外推比例過高，表示採血可能不足，$AUC_{0-\infty}$ 的估計可靠性也會降低。