111 關務特考三等 藥事 藥劑學（包括生物藥劑學） 考古題詳解

核心觀念

錠劑是將藥物與適當賦形劑混合後，經壓錠機加壓，使粉末或顆粒形成具有一定形狀、重量、硬度與崩散性的固體製劑。

本題的「裸錠」是指未經糖衣或薄膜包衣的錠劑，因此仍須依藥物性質添加必要賦形劑。製備時須同時兼顧：

• 粉體的流動性與充填性
• 顆粒的可壓性
• 錠劑的機械強度
• 服用後的崩散與溶離
• 製程中避免黏沖、裂錠、分層及重量差異

錠劑製備主要有三種方法：

1. 直接壓錠法
2. 濕式造粒法
3. 乾式造粒法

實務上以藥物的流動性、可壓性、含水量、熱敏感性及劑量大小決定製程。

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（一）錠劑常用賦形劑及其作用

1. 稀釋劑或填充劑（diluent、filler）

用於增加錠劑體積，使低劑量藥物能形成適當大小的錠劑，同時改善可壓性與充填性。

常見例子：

• 乳糖（lactose）
• 微晶纖維素（microcrystalline cellulose，MCC）
• 澱粉
• 甘露醇（mannitol）
• 磷酸氫鈣（dicalcium phosphate）
• 蔗糖

選用時須注意與藥物的相容性。例如磷酸氫鈣可改善可壓性，但不適合所有對鹼性或鈣離子敏感的藥物；甘露醇具有清涼口感，常用於口腔錠。

2. 黏合劑（binder、adhesive）

使粉末粒子彼此黏結，形成具有足夠強度的顆粒或錠劑，降低壓錠後的碎裂與磨損。

常見例子：

• 澱粉糊
• 聚乙烯吡咯酮（PVP、povidone）
• 羥丙基甲基纖維素（HPMC）
• 羥丙基纖維素（HPC）
• 蔗糖糖漿
• 預膠化澱粉（pregelatinized starch）

黏合劑用量過少會造成錠劑鬆散、硬度不足；用量過多會使錠劑過硬、崩散及溶離變慢。

3. 崩散劑（disintegrant）

使錠劑接觸液體後迅速破裂成較小顆粒，增加藥物與溶液接觸面積，以利溶離及吸收。

常見例子：

• 澱粉
• 交聯羧甲基纖維素鈉（croscarmellose sodium）
• 交聯聚維酮（crospovidone）
• 羧甲基澱粉鈉（sodium starch glycolate）
• 低取代羥丙基纖維素（L-HPC）

崩散劑可採內加法、外加法或內外加法：

• 內加法：在造粒前加入，使顆粒本身容易破裂。
• 外加法：乾燥、整粒後加入，使顆粒間迅速分散。
• 內外加法：兼具兩者效果，常能得到較佳崩散性。

4. 潤滑劑（lubricant）

降低顆粒與沖模、沖頭之間的摩擦，幫助錠劑順利由模孔推出，避免頂錠困難及製程損傷。

常見例子：

• 硬脂酸鎂（magnesium stearate）
• 硬脂酸
• 硬脂醯富馬酸鈉（sodium stearyl fumarate）
• 滑石粉

硬脂酸鎂使用過量或混合時間過長，會在顆粒表面形成疏水膜，使錠劑硬度下降、崩散延遲及溶離變慢。

5. 助流劑（glidant）

改善粉末或顆粒的流動性，使其能均勻流入模孔，降低錠重差異。

常見例子：

• 膠體二氧化矽（colloidal silicon dioxide）
• 滑石粉
• 玉米澱粉

助流劑主要改善粉體流動性，不等同於潤滑劑。滑石粉兼具助流及抗黏著作用。

6. 抗黏著劑（antiadherent）

防止粉末黏附於沖頭表面，避免黏沖、刻字模糊及錠面剝落。

常見例子：

• 滑石粉
• 玉米澱粉
• 膠體二氧化矽
• 硬脂酸鎂

7. 著色劑、矯味劑及甜味劑

裸錠並非完全不能添加外觀或口感調整劑。必要時可加入：

• 著色劑：改善辨識性與外觀均一性。
• 矯味劑、甜味劑：改善咀嚼錠、口腔崩散錠的服用感受。
• 香料：改善氣味。

若為一般吞服裸錠，這些通常不是基本必要成分。

8. 其他特殊用途賦形劑

依劑型設計加入：

• 吸收劑：吸附液體或油性藥物。
• 潤濕劑：改善疏水性藥物的潤濕。
• 緩釋材料：控制藥物釋放速率。
• 酸鹼調整劑或穩定劑：改善藥物安定性。

一般立即釋放型裸錠的基本配方，通常包括稀釋劑、黏合劑、崩散劑、助流劑及潤滑劑；其中黏合劑與崩散劑須依製程及藥物特性調整。

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（二）錠劑製備步驟

一、配方設計與原料前處理

1. 評估藥物及賦形劑性質

先確認藥物的：

• 劑量
• 粒徑
• 流動性
• 可壓性
• 吸濕性
• 熱敏感性
• 對水分及溶劑的穩定性
• 與賦形劑的相容性

再決定採用直接壓錠、濕式造粒或乾式造粒。

2. 稱量

依處方準確稱量藥物與各種賦形劑。低劑量藥物須特別注意含量均一性，常以幾何稀釋法逐步與稀釋劑混合。

3. 過篩與粉碎

將原料過篩以去除結塊、統一粒徑；必要時先粉碎。粒徑過大會造成混合不均及充填不穩，粒徑過細則容易產生粉塵、凝聚及流動性不良。

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二、初步混合

將藥物、稀釋劑及適合內加的崩散劑混合，使藥物均勻分布於粉體中。

低劑量藥物宜先與少量稀釋劑預混，再逐步加入其餘粉體，以避免藥物局部濃度過高。

此階段不宜過度混合，因為不同粒徑及密度的粉體可能發生分層，造成含量不均。

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三、濕式造粒法

濕式造粒法適用於粉末流動性及可壓性不足，或容易產生分層的配方。

1. 製備黏合液

核心觀念

本題考查經皮藥物傳輸系統（transdermal drug delivery systems, TDDS）的基本結構設計，以及不同系統在製造、藥物釋放、使用安全性與療效控制上的差異。

經皮給藥的主要屏障為角質層（stratum corneum）。藥物通常須具備適當的脂溶性、水溶性、分子量與效價，才能由皮膚表面分配進入角質層，再通過活性表皮及真皮，進入全身循環。

穩態下，藥物穿透皮膚的通量可用 Fick 定律表示：

$$J=\frac{D K \Delta C}{h}$$

其中：

• $J$：單位面積、單位時間的藥物通量
• $D$：藥物在皮膚中的擴散係數
• $K$：藥物由製劑分配至皮膚的分配係數
• $\Delta C$：皮膚兩側的濃度差
• $h$：擴散路徑長度，主要與角質層厚度有關

理想的 TDDS 應能維持適當且穩定的藥物通量，減少肝臟首渡效應，並提高病人順從性。典型貼片包含：

1. 背襯層（backing layer）：防止藥物向外逸散並保護製劑。
2. 藥物儲存或藥物－聚合物層：負責承載藥物。
3. 控速膜（rate-controlling membrane）：控制藥物釋放速率，並非所有系統均具備。
4. 黏著層（adhesive）：使貼片固定於皮膚。
5. 防黏離型膜（release liner）：使用前撕除，保護黏著面。

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解題方法

可依「藥物位於何處」及「藥物釋放速率由何者控制」兩個角度分類：

1. 藥物集中於獨立儲庫，由膜控制釋放：reservoir system。
2. 藥物均勻分散於聚合物中，由聚合物基質控制釋放：matrix system。
3. 藥物直接分散於黏著劑中，由含藥黏著層同時完成固定與釋放：drug-in-adhesive system。
4. 藥物以微小液滴或微粒儲存於聚合物內，兼具儲庫及基質特性：microreservoir system。

答題時先說明各系統的結構，再依序比較製造難度、釋放控制、使用便利性、失效風險及適用情形，即可完整回應題目。

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一、Reservoir system（儲庫型系統）

1. 結構與設計原理

藥物以溶液、懸浮液、凝膠或其他形式集中置於藥物儲庫中，藥物儲庫與皮膚之間設有半透性控速膜，外側則有背襯層，周圍通常設有黏著劑。

基本結構可表示為：

$$\text{Backing layer} \rightarrow \text{Drug reservoir} \rightarrow \text{Rate-controlling membrane} \rightarrow \text{Adhesive} \rightarrow \text{Skin}$$

藥物先由儲庫溶出，再穿過控速膜，最後進入皮膚。當儲庫內藥物活度與皮膚表面濃度差維持穩定時，可獲得接近零階的釋放：

$$\frac{dM}{dt}\approx \text{constant}$$

藥物通量可簡化表示為：

$$J=\frac{D_m K_m \Delta C}{h_m}$$

其中 $D_m$、$K_m$ 及 $h_m$ 分別為藥物在控速膜中的擴散係數、分配係數及膜厚度。

2. 製造上的優點

• 藥物儲庫與控速膜各自負責不同功能，設計概念清楚。
• 可藉由調整控速膜的材質、厚度、面積及滲透性控制釋放速率。
• 適合液體、凝膠或懸浮型藥物製劑。
• 較容易建立接近零階的藥物釋放模式。

3. 製造上的缺點

• 結構較複雜，需製造並密封藥物儲庫及控速膜。
• 製程中須嚴格控制儲庫容量、膜厚度及膜的完整性。
• 液體或凝膠儲庫可能發生滲漏、乾燥、分層或封裝不良。
• 大面積多層結構會增加製造成本及品質管制難度。
• 控速膜的批次差異可能直接造成藥物釋放速率變化。

4. 使用上的優點

• 可提供較穩定的藥物輸送速率。
• 適合需要維持穩定血中濃度、避免峰值及谷值的藥物。
• 藥物劑量及釋放機制容易理解與控制。

5. 使用上的缺點

• 控速膜若破裂、穿孔或貼片受損，可能造成藥物快速釋出，即所謂 dose dumping。
• 貼片較厚，柔軟性與服貼性通常不如薄型基質貼片。
• 儲庫內液體移動可能造成使用時的機械不穩定性。
• 貼片邊緣密封不良時，容易發生漏液及劑量損失。

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二、Matrix system（基質型系統）

1. 結構與設計原理

藥物均勻溶解或分散於親水性、疏水性或黏彈性聚合物基質中，藥物不再集中於獨立儲庫，也不一定具有額外的控速膜。

基本結構可表示為：

$$\text{Backing layer} \rightarrow \text{Drug-polymer matrix} \rightarrow \text{Adhesive} \rightarrow \text{Skin}$$

藥物由基質內部向皮膚表面擴散。隨著藥物逐漸釋出，基質內藥物濃度下降，因此釋放速率通常隨時間降低，常呈現擴散控制的非零階釋放。

對於理想平板基質，藥物釋放量常可近似符合 Higuchi 關係：

$$Q \propto \sqrt{t}$$

亦即釋放量與時間平方根成正比，而非固定速率釋放。

2. 製造上的優點

• 結構簡單，通常只需將藥物均勻混合於聚合物，再與背襯層及黏著層組合。
• 製程步驟較少，成本較低。
• 無液體儲庫，較不易發生漏液。
• 貼片較薄、柔軟，適合連續穿戴。
• 若藥物分散均勻，可維持良好的含量均一性。

3. 製造上的缺點

• 藥物必須能在聚合物中均勻分散或溶解。
• 藥物與聚合物間若有不相容性，可能產生結晶、相分離或藥物析出。
• 聚合物的玻璃轉移溫度、黏彈性、含水量及交聯程度均會影響釋放。
• 釋放速率通常會隨時間降低，較難自然形成長時間的零階釋放。
• 高藥物負載量可能使基質脆化、黏著性下降或產生結晶。

4. 使用上的優點

• 貼片薄且柔軟，服貼性及舒適性較佳。
• 貼片破損時，藥物不會像儲庫型系統一樣因控速膜破裂而大量瞬間釋放。
• 劑型結構簡單，病人使用及製造管理較方便。
• 可製成多種形狀與面積，以調整總輸送量。

5. 使用上的缺點

• 釋放速率通常逐漸降低，血中濃度控制不如理想儲庫型系統穩定。
• 藥物若在基質內結晶，會造成有效濃度降低及釋放不均。
• 藥物與聚合物的結合過強時，藥物不易釋出。
• 製劑中若使用較多增塑劑或滲透促進劑，可能增加皮膚刺激性。

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三、Drug-in-adhesive system（含藥黏著劑型系統）

1. 結構與設計原理

核心觀念

本題考查口服給藥後，藥物由劑型釋放、經胃腸道吸收，最後進入全身循環的完整過程。生體可用率（bioavailability, $F$）是指藥物經給藥後，原形藥物進入全身循環的速率與程度。

口服藥物的生體可用率可概念化表示為：

$$F=F_a \times F_g \times F_h$$

其中：

• $F_a$：藥物由胃腸道腔進入腸壁的吸收分率。
• $F_g$：藥物通過腸壁後，未被腸壁代謝或排除而存活的分率。
• $F_h$：藥物通過肝臟首渡效應後，未被肝臟代謝而進入全身循環的分率。

因此，影響口服生體可用率的因素，必須從「藥物本身、製劑特性、胃腸道吸收、首渡效應及個體狀況」分層說明。

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解題方法

本題適合依藥物由口服劑型到全身循環的流程作答：

$$\text{劑型崩解與藥物釋放} \rightarrow \text{溶離} \rightarrow \text{胃腸道吸收} \rightarrow \text{腸壁與肝臟首渡代謝} \rightarrow \text{進入全身循環}$$

每一階段均可降低進入全身循環的藥物量，故答案應涵蓋下列五大類因素。

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一、藥物本身的理化性質

1. 溶解度與溶離速率

藥物必須先溶解於胃腸道液體，才能跨越腸黏膜被吸收。水溶性差的藥物，其溶離速率慢，常成為吸收的限制步驟，使$F_a$下降。

依 Noyes–Whitney 概念：

$$\frac{dC}{dt} = \frac{DA(C_s-C)}{hV}$$

其中 $D$為擴散係數、$A$為藥物表面積、$C_s$為飽和溶解度、$C$為溶液中藥物濃度、$h$為擴散層厚度、$V$為溶媒體積。增加表面積、提高溶解度或改善潤濕性，均可加速溶離並提高吸收機會。

2. 粒徑與表面積

粒徑越小，單位重量藥物的表面積越大，通常可提高溶離速率。微粉化可改善難溶性藥物的吸收，但若藥物本身溶解度極低，單純減小粒徑仍不足以完全解決吸收問題。

3. 脂溶性與膜穿透性

藥物須具適當脂溶性，才能穿過腸上皮細胞膜。脂溶性過低會使膜穿透性不足；脂溶性過高則可能導致水中溶解度降低。藥物須在「水中溶解」與「穿膜能力」之間取得平衡。

4. 解離度與胃腸道 pH

弱酸與弱鹼藥物的解離程度會影響脂溶性與膜穿透性。一般而言，未解離型較容易通過脂質性細胞膜；解離型水溶性較高，但膜穿透性通常較差。

弱酸藥物：

$$pH=pK_a+\log\frac{A^-}{HA}$$

弱鹼藥物：

$$pH=pK_a+\log\frac{B}{BH^+}$$

胃腸道各部位的 pH 不同，會改變藥物的解離比例、溶解度及吸收程度。需注意「未解離型較易穿膜」並不代表弱酸必定在胃中吸收最多，因為小腸具有較大的表面積、較長的停留時間及豐富的血流，許多藥物仍主要在小腸吸收。

5. 晶型、無定形態與多晶型

同一藥物的不同晶型，其自由能、溶解度與溶離速率可不同。通常無定形態或較不穩定晶型具有較高溶解度，但也可能在儲存期間轉變為穩定晶型，造成生體可用率改變。

6. 鹽類、酯類與化學形式

適當的鹽類形成可改善溶解度、溶離速率及製劑加工性。不同鹽類的溶解度、穩定性與吸收表現不一定相同，因此會影響$F$。

7. 化學與酵素穩定性

藥物在胃酸、腸液、消化酵素或腸道菌叢作用下發生水解、氧化或其他分解反應，會在吸收前損失，使可進入循環的原形藥物減少。

8. 劑量與溶解度限制

高劑量可能超過胃腸道液體的溶解能力，使部分藥物以固體形式存在。當溶解度有限時，增加劑量不一定能同比例增加吸收量，甚至形成非線性藥動學。

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二、製劑與劑型因素

1. 劑型的崩解與藥物釋放

錠劑、膠囊必須先崩解，藥物再由顆粒或基質中釋放。崩解時間過長、黏結劑過多、壓錠過硬，均可能延緩藥物釋放與吸收。

2. 賦形劑的影響

潤滑劑、黏結劑、崩解劑、界面活性劑及填充劑會改變潤濕性、崩解性、溶離速率及腸道通透性。例如疏水性潤滑劑使用過量，可能降低錠劑潤濕與溶離。

3. 藥物釋放速率

速放、延長釋放及腸溶製劑會使藥物在不同時間與胃腸道部位釋放。延長釋放製劑若釋放過慢，藥物可能在尚未完全吸收前即隨糞便排出；腸溶製劑則可避免藥物在胃中分解，但須依賴腸道環境正常。

4. 製程與儲存條件

壓錠壓力、造粒方式、乾燥條件、含水量、儲存溫度與濕度，均可能改變晶型、硬度、孔隙度、崩解性及藥物穩定性，進而影響$F$。

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三、胃腸道生理因素

1. 胃排空速率

胃排空決定藥物進入小腸的時間。胃排空加快通常會使藥物較早抵達主要吸收部位，可能加快吸收速率；胃排空延遲則可能延後吸收，並增加藥物在胃內受酸分解的時間。

2. 腸道蠕動與腸道 transit time

腸道通過時間過短，藥物尚未充分溶離與吸收即被排出；通過時間過長，則可能增加分解、代謝或菌叢作用的機會。

3. 胃腸道 pH

制酸劑、胃酸分泌抑制劑及疾病狀態會改變胃腸道 pH，進而影響藥物解離度、溶解度、穩定性與吸收。

4. 胃腸道液體量與黏度

核心觀念

本題考查製劑安定性（stability）與有效期限（shelf life）的定義，以及判定製劑在保存期間仍可使用時，必須進行的安定性評估項目。

製劑安定性不是只看主成分含量是否下降，還必須確認製劑在保存期間仍維持：

1. 藥品的含量與品質符合規格。
2. 外觀、物理性質及劑型功能正常。
3. 微生物品質符合要求。
4. 使用時仍具有預期的療效與安全性。
5. 包裝容器能維持上述品質。

本題不涉及特定法條；若援用藥品安定性試驗相關規範，應以命題當年（民國111年）法規與藥典標準為準。

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Shelf life 的定義

Shelf life 稱為「有效期限」或「安定期限」，是指藥品在指定的包裝、儲存條件及保存期間內，仍能符合既定品質規格的最長期間。

藥物含量常以初始標示量的 90% 作為有效期限的判定基準，因此常將 shelf life 表示為 $t_{90}$：

$t_{90}$：藥品有效成分含量降至初始含量 90% 時所經過的時間。

但實際判定並非只依含量 90% 單一數值，而是必須綜合考量降解物、物理性質、微生物品質及製劑功能是否仍符合規格。

有效期限必須與特定條件連結，包括：

• 特定製劑配方；
• 特定容器與封閉系統；
• 特定儲存溫度及濕度；
• 特定包裝狀態；
• 未開封或開封後的使用條件。

因此，同一成分製成不同劑型，或採用不同包裝容器，其 shelf life 可能不同。

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解題方法：從五類安定性逐項判斷

判斷製劑是否安定，應依「化學、物理、微生物、治療、毒理」五個面向評估；其中化學、物理及微生物安定性是最基本且不可缺少的項目，治療及毒理安定性則用來確認品質變化不會造成療效降低或安全性惡化。

一、化學安定性（chemical stability）

化學安定性是確認藥品中的有效成分及其他重要成分，在保存期間未發生超過規格的化學變化。

主要評估：

• 主成分含量或效價（assay、potency）；
• 降解產物及雜質的生成量；
• pH 值變化；
• 氧化、還原、水解、光分解等降解反應；
• 防腐劑、抗氧化劑等添加物的含量；
• 可能產生的具毒性或藥理活性降解物。

藥品含量的變化可利用反應動力學估計 shelf life。例如：

若為零級反應：

$$C=C_0-k_0t$$

當 $C=0.9C_0$ 時：

$$t_{90}=\frac{0.1C_0}{k_0}$$

若為一級反應：

$$\ln C=\ln C_0-k_1t$$

當 $C=0.9C_0$ 時：

$$t_{90}=\frac{\ln(1/0.9)}{k_1} =\frac{0.1053}{k_1}$$

化學含量符合規格，並不代表整個製劑必然安定，仍須配合其他面向評估。

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二、物理安定性（physical stability）

物理安定性是確認製劑的外觀、劑型結構及使用性能，在保存期間沒有影響品質或使用性的異常變化。

依劑型不同，可評估：

• 顏色、氣味、澄清度及外觀；
• 沉澱、混濁、結晶、相分離及乳析；
• 錠劑硬度、脆碎度、崩散及溶離；
• 膠囊外觀、脆化、黏連及內容物變化；
• 懸液的粒徑、沉降、再分散性及絮凝狀態；
• 乳劑的液滴粒徑、分層、乳析及相轉換；
• 黏度、比重及流動性；
• 粉體的吸濕、結塊及流動性；
• 多晶型或晶型變化；
• 包裝容器的變形、滲漏、吸附或藥物釋出。

例如，懸液雖然主成分含量仍符合規格，但若形成不可再分散的硬沉澱，使用時會造成劑量不均，仍不能判定為安定。

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三、微生物安定性（microbiological stability）

微生物安定性是確認製劑在保存期間不會因微生物污染或增殖而影響品質與安全性。

主要評估：

• 無菌製劑的無菌試驗；
• 非無菌製劑的微生物限度；
• 防腐劑含量及防腐效力；
• 製劑在保存期間是否支持細菌、黴菌或酵母菌生長；
• 多次使用容器在反覆開關後的抗污染能力；
• 使用期間的 microbial in-use stability。

核心觀念

本題考查藥物動力學中半衰期、分布容積與清除率的關係。

在一室模型、一次排除且藥物動力學呈線性的假設下：

$$t_{1/2}=\frac{0.693\times V_d}{CL}$$

其中：

• $t_{1/2}$：藥物半衰期
• $V_d$：表觀分布容積
• $CL$：總清除率
• $0.693$：$\ln 2$，源自一階排除反應

題目指出藥物經由腎臟主動分泌，表示腎臟清除是重要排除途徑；但半衰期的計算直接使用題目所給的清除率，不需另行計算腎清除率。

解題方法

計算前須統一單位。題目給予：

$$V_d=35\ \text{L}$$

清除率以 $\text{mL/min}$ 表示，因此須換算為 $\text{L/min}$：

$$650\ \text{mL/min}=0.650\ \text{L/min}$$

一、正常成年人的半衰期

代入公式：

$$t_{1/2} =\frac{0.693\times 35\ \text{L}}{0.650\ \text{L/min}}$$ $$t_{1/2} =\frac{24.255}{0.650}\ \text{min} =37.32\ \text{min}$$

因此，正常成年人的半衰期為：

$$\boxed{t_{1/2}\approx 37.3\ \text{分鐘}}$$

二、腎衰竭病人的半衰期

腎衰竭病人的清除率為：

$$75\ \text{mL/min}=0.075\ \text{L/min}$$

代入公式：

$$t_{1/2} =\frac{0.693\times 35\ \text{L}}{0.075\ \text{L/min}}$$ $$t_{1/2} =\frac{24.255}{0.075}\ \text{min} =323.4\ \text{min}$$

換算為小時：

$$323.4\ \text{min}\div 60 =5.39\ \text{hr}$$