108 高普考高考三級 藥事 藥劑學（包括生物藥劑學） 考古題詳解

核心觀念

本題考查定速靜脈輸注的一室藥物動力學：藥物以固定速率進入體內，同時依一級動力學排除。輸注開始後，血中濃度逐漸上升並漸近穩定狀態濃度；穩定狀態時，藥物輸入速率等於排除速率。

解題方法與各小題

（一）血中濃度經時變化式與圖示

假設藥物符合一室模型、一級排除，且以固定速率輸注，輸注開始後時間 $t$ 的血中濃度為：

其中：

• $C_t$：輸注開始後 $t$ 時間的血中藥物濃度。
• $R_0$：定速輸注速率，例如 mg/h。
• $V_d$：表觀分布體積。
• $k_e$：排除速率常數，單位為時間的倒數。
• $t$：輸注時間。
• $e$：自然對數的底數。
• $C_{ss}$：穩定狀態濃度，且 $C_{ss}=\dfrac{R_0}{V_d k_e}=\dfrac{R_0}{CL}$。
• $CL$：藥物清除率；在一室模型中 $CL=V_d k_e$。

濃度對時間的示意圖如下：

血中濃度 C
 │ ─ ─ ─ ─ Css
 │ ╭────
 │ ╭───
 │ ╭──
 │ ╭──
 │ ╭──
 │ ╭──
 └────────────────────────── 時間 t

曲線起初上升較快，之後逐漸趨平，並漸近於 $C_{ss}$。在理想模型中，濃度不會於有限時間內恰好等於穩定狀態濃度。

（二）如何決定到達臨床穩定治療濃度的時間？為什麼？

實務上以約 4 至 5 個排除半衰期估計可接近穩定狀態：

其中 $t_{1/2}$ 為排除半衰期。輸注達 4 個半衰期時，濃度約為 $C_{ss}$ 的 $93.75\%$；達 5 個半衰期時，約為 $96.875\%$。

原因是每經過一個半衰期，距離穩定狀態的差距會減半；經過數個半衰期後，差距便縮小到臨床上通常可接受的程度。此時間主要由藥物半衰期決定，並不因單純提高輸注速率而縮短。

（三）治療效果不理想，如何提高藥物治療濃度？為什麼？

核心觀念

本題考弱酸性藥物的酸鹼解離平衡，以及解離狀態與口服吸收的關係。藥物的解離比例受環境 pH 與藥物 pKa 影響；一般而言，未解離型較脂溶，較容易穿透細胞膜，但實際吸收也受藥物溶解度、腸胃道條件與膜通透性等因素影響。

解題方法

弱酸性藥物以 Henderson–Hasselbalch 方程式描述 pH 與解離程度的關係：

其中：

• $HA$：弱酸藥物的未解離型。
• $A^-$：弱酸藥物解離後的共軛鹼型。
• $[HA]$、$[A^-]$：各型態的濃度。
• $\mathrm{pH}$：溶液的酸鹼值。
• $\mathrm{p}K_a$：酸解離常數 $K_a$ 的負對數，反映藥物解離傾向。

比較環境 pH 與 pKa 即可判斷型態比例：弱酸在低於 pKa 的環境較多為未解離型；當 pH 等於 pKa 時，未解離型與解離型比例相等。

各小題詳解

(一) 方程式及符號定義

最常用來描述 pH 對藥物解離程度影響的式子為 Henderson–Hasselbalch 方程式：

各符號定義如上。對弱酸而言，分數 $[A^-]/[HA]$ 表示解離型與未解離型的濃度比。

(二) 胃部與血液中的解離情形

弱酸性藥物的解離比例可由下式計算：

胃部，$\mathrm{pH}=1.0$：

胃中解離型比例極低，藥物幾乎以未解離型 $HA$ 存在。

血液，$\mathrm{pH}=7.4$：

核心觀念

本題考非牛頓流體的屈服應力、切應力與切變速率的關係，以及表觀黏度如何隨切變速率改變。

令切應力為 $\tau$、切變速率為 $\dot{\gamma}$，表觀黏度定義為：

塑性流體須先克服屈服應力才開始流動；假塑性流體受剪切時黏度下降；脹性流體受剪切時黏度上升。以下圖示均以橫軸為切變速率 $\dot{\gamma}$，縱軸分別為切應力 $\tau$ 或表觀黏度 $\eta_{\mathrm{app}}$。

解題方法

先依流動是否需要克服屈服應力，區分塑性流體與另外兩種流體；再看切應力—切變速率曲線的斜率變化。由 $\eta_{\mathrm{app}}=\tau/\dot{\gamma}$，即可判斷黏度—切變速率曲線是下降、上升，或具有屈服應力造成的特殊變化。

（一）三種非牛頓流體的特色

1. 塑性流體（plastic） 必須施加超過屈服應力 $\tau_0$ 的切應力才會流動；低於 $\tau_0$ 時不流動。超過屈服應力後，切應力與切變速率呈線性關係，稱為賓漢塑性流體，其關係式為：

其中 $\eta_{\mathrm{pl}}$ 為塑性黏度，即屈服後直線的斜率。表觀黏度為：

因此表觀黏度會隨切變速率增加而下降，並趨近塑性黏度。

2. 假塑性流體（pseudoplastic） 不需屈服應力即可開始流動；切變速率增加時，表觀黏度下降，屬於剪切稀化（shear thinning）。常以冪次律表示：

其中 $K$ 為稠度係數，$n$ 為流動行為指數。因此：

核心觀念

眼用溶液滴入結膜囊後，會受到眨眼、淚液稀釋、淚液更新及鼻淚管排流影響，藥物在眼表停留時間短；角膜上皮又具有緊密連結與脂質屏障，因此滴眼液的眼部生體可用率通常偏低。配方設計須同時兼顧眼部安全與耐受性、藥品穩定性、角膜穿透及眼表滯留時間。

解題方法

題目要求列出四項配方及產品開發重點，可從眼用溶液的基本品質要求切入，再連結到生體可用率：無菌與保存、酸鹼值與緩衝能力、等張性、黏度與滯留時間。各項均須說明其對安全性、穩定性或藥效的影響。

四項重點

一、無菌、抗菌保存與包裝

眼用溶液直接接觸眼表，須為無菌製劑；製造時須採適當滅菌或無菌製程，並以適當容器包裝，避免製造及使用期間受微生物污染。多次使用的容器通常須考量抗菌保存系統；單次使用容器則可降低開封後污染風險。

防腐劑的選擇須兼顧抗菌效力、藥物與容器相容性及眼部耐受性。防腐劑或其他賦形劑若造成眼表刺激、傷害角膜上皮，反而可能降低患者依從性及藥物穿透表現。因此，無菌與保存設計是眼用製劑的安全基礎，也須納入整體生體可用率考量。

二、酸鹼值與緩衝能力

淚液的生理 pH 約為 7.4；配方 pH 應在藥物溶解度、化學穩定性與眼部耐受性之間取得平衡。偏離生理 pH 過多可能造成刺激、流淚及眨眼，增加藥液排流；但若為維持藥物安定或溶解而使用緩衝液，緩衝能力也不能過強，否則滴入後不易被淚液調節至可耐受範圍。

核心觀念

藥用氣霧劑是將藥物製劑與推進劑密封於耐壓容器中，利用容器內壓力在開啟閥門時將內容物排出。基本系統包含藥物製劑、推進劑、容器，以及閥門與致動器；藥物製劑可為溶液、乳劑或懸浮液。

理想溶液的蒸氣壓依拉午耳定律計算：

其中 $x_i$ 是液相中成分 $i$ 的莫耳分率，$P_i^{\,0}$ 是該純物質的蒸氣壓。題目給的是體積比，須先用密度與分子量換算莫耳數，不能直接把 $60:40$ 當成莫耳比。

解題方法與各小題

（一）氣霧劑的整體基本組成

1. 藥物製劑（product concentrate）：含有效成分，以及依製劑需求添加的溶劑、助溶劑、界面活性劑、懸浮劑等賦形劑。
2. 推進劑（propellant）：提供容器內壓力，協助將藥物製劑排出；部分推進劑也可作為溶劑或分散介質。
3. 耐壓容器（container）：密封並承受內部壓力，保存製劑。
4. 閥門與致動器（valve and actuator）：控制內容物排出；致動器的噴孔使排出的液體分散成噴霧。

（二）各組成之功能

• 藥物製劑：提供治療所需的有效成分；賦形劑則協助溶解、分散或維持製劑穩定。
• 推進劑：在容器中建立足以排出內容物的蒸氣壓，並可協助形成適當的噴霧。
• 耐壓容器：防止內容物外漏或受污染，並承受推進劑造成的壓力。
• 閥門：控制開啟與關閉；定量閥可使每次排出預定體積或劑量。
• 致動器：供使用者操作，並藉由噴孔與內部通道控制噴霧的方向及型態。

（三）氣霧劑使用時之操作原理

容器密封時，推進劑在液相與氣相間維持平衡，形成內部蒸氣壓。按下致動器後，閥門開啟，容器內壓力將藥物製劑推向閥門並排出；液體通過噴孔時受到剪切與快速壓力變化而破碎成細小液滴。液滴中的揮發性推進劑隨後快速氣化，使液滴進一步分散。

若為懸浮型氣霧劑，使用前須充分振搖，使藥物微粒均勻分布；使用時則按指定方式操作閥門，以取得均勻劑量。

（四）丙烷與異丁烷以 $60:40\ \mathrm{v/v}$ 混合之蒸氣壓