108 高普考高考三級 藥事 藥理學與藥物化學 考古題詳解

核心觀念

Vorinostat 又稱 SAHA（suberoylanilide hydroxamic acid），是含有 hydroxamate（羥肟酸）基團的組蛋白去乙醯酶抑制劑（HDAC inhibitor）。本題主要考查它的臨床用途、HDAC 抑制後的抗腫瘤效應，以及羥肟酸基團與酵素活性位鋅離子的配位作用。

解題方法

由結構辨認 Vorinostat：分子由苯胺端、脂肪族碳鏈及末端 hydroxamate 組成。辨認藥物後，將答案分成三層：

1. 說明其主要核准臨床用途。
2. 由抑制 HDAC 推導組蛋白乙醯化增加及其對腫瘤細胞的影響。
3. 指出 hydroxamate 以氧原子螯合 HDAC 活性位的 Zn²⁺，解釋其抑酵素作用。

（一）主要臨床用途

Vorinostat 用於治療皮膚 T 細胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma, CTCL）的皮膚病灶，適用於疾病在接受兩種全身性治療期間或之後仍持續、惡化或復發的患者。

（二）臨床用途的作用機制

Vorinostat 抑制 HDAC，減少組蛋白及其他蛋白質的去乙醯化，使細胞內乙醯化蛋白增加。

組蛋白乙醯化增加會減弱組蛋白與 DNA 間的作用，使染色質較為鬆開，進而改變基因轉錄。這些轉錄變化可抑制腫瘤細胞生長，並促進細胞週期停滯、分化或凋亡，因此產生抗腫瘤作用。

核心觀念

本題考兩個藥物化學概念：一是以疊氮根將腈基轉成 tetrazole 的合成反應；二是反應製程中，二甲胺與亞硝酸形成 NDMA 的副反應。Valsartan 的 tetrazole 基團則是羧酸基的生物電子等排體，有助於藥物與血管張力素 II 第 1 型受體（AT₁ receptor）作用。

解題方法

先看結構中的 biphenyl 腈基前驅物：$\mathrm{NaN_3}$ 提供 $\mathrm{N_3^-}$，與腈基進行環加成，生成 tetrazole 環。再沿製程追蹤 NDMA 的兩個來源：DMF 中的二甲胺，以及用來清除過量疊氮根的亞硝酸鈉。酸性條件下形成的亞硝酸可將二甲胺亞硝化，生成 NDMA。

（一）$\mathrm{NaN_3}$ 的用途及 NDMA 生成原因

$\mathrm{NaN_3}$ 的用途：合成 tetrazole

$\mathrm{NaN_3}$ 提供疊氮根 $\mathrm{N_3^-}$，與 Valsartan 合成前驅物的芳香腈基進行 $[3+2]$ 環加成，形成 tetrazolate；酸化後得到 tetrazole：

其中腈基的氮與疊氮根提供的三個氮共同形成五員環。

NDMA 的生成：DMF 來源的二甲胺遭亞硝化

DMF 在製程條件下可含有或產生二甲胺（DMA）。以下式子表示 DMF 水解產生二甲胺的簡化途徑：

合成後，亞硝酸鈉常用於清除殘餘疊氮根；在酸性條件下，亞硝酸鈉生成亞硝酸：

核心觀念

本題測驗「雙重抗血小板治療」（Dual Antiplatelet Therapy, DAPT）於冠狀動脈支架置放後之藥理學與藥物化學核心機制：

1. 抗血小板藥物之分子作用機制：

• Aspirin：環氧合酶-1（Cyclooxygenase-1, COX-1）之不可逆共價乙醯化修飾，阻斷血栓素 $A_2$（Thromboxane $A_2$, $TXA_2$）生合成路徑。
• Clopidogrel：Thienopyridine 類前驅藥物（Prodrug），經肝臟細胞色素 P450（CYP450，尤其是 CYP2C19）代謝活化後，活性硫醇代謝物共價鍵結阻斷血小板膜上 $P2Y_{12}$ ADP 受體。

2. 劑量選擇性（Dose Selectivity）與組織區室化原理：

• 無核血小板（Anucleate platelets）與有核血管內皮細胞（Nucleated endothelial cells）在蛋白質重新合成能力之本質差異。
• 低劑量下，門脈循環（Portal circulation）前全身性乙醯化血小板 COX-1，與保留全身血管內皮細胞合成前列環素（Prostacyclin, $PGI_2$）之藥理平衡（$TXA_2$ vs. $PGI_2$ balance）。

解題方法

本題屬標準申論問答題，切入構思應兼顧「藥理學訊息傳遞路徑」與「藥物化學共價鍵結分子結構」：

1. 子題 (一) 拆解：

• 採對比條列式，依序交代兩藥之「受體／標靶酵素」、「結合方式（是否為不可逆共價鍵結、關鍵胺基酸殘基或官能基）」及「下游訊息傳遞阻斷（凝集途徑）」。
• 特別標明 Clopidogrel 之前驅藥物特徵與體內活化需求，展現藥化應答深度。

2. 子題 (二) 拆解：

• 圍繞兩大生物標靶之拮抗作用：血小板產生之「促凝集／血管收縮劑 $TXA_2$」 vs. 內皮細胞產生之「抗凝集／血管擴張劑 $PGI_2$」。
• 從「細胞核之有無（蛋白質新生能力）」與「首度效應／藥物動力學區室分佈（Presystemic vs. Systemic）」兩大維度論證低劑量之特異性抗栓塞優勢。

選項分析

本題為申論題（非選擇題），無選項需逐一辨析。閱卷給分依據各子題核心觀念之完整度：

• 子題 (一) 評分重點：Aspirin 佔 3 分（需提及 COX-1、不可逆乙醯化、抑制 $TXA_2$）；Clopidogrel 佔 3 分（需提及 Prodrug/CYP 活化、不可逆阻斷 $P2Y_{12}$ 受體、阻斷 GPIIb/IIIa 活化）。
• 子題 (二) 評分重點：4 分（需清楚對比血小板無細胞核無法新生酵素、血管內皮細胞具細胞核可再生 COX 保留 $PGI_2$ 合成能力，以及高劑量會一併壓制 $PGI_2$ 之反效果）。

解題技巧

1. 關鍵化學字詞不可省略：寫出 Aspirin 的「乙醯基（Acetyl group）共價轉移至 Ser-529（人體 COX-1）」及 Clopidogrel 活性代謝物的「游離硫醇基（Free thiol group）與 $P2Y_{12}$ 受體上的半胱胺酸（Cysteine）形成雙硫鍵（Disulfide bond）」，為藥化評分之絕對加分項。
2. 生化對比公式化：解讀低劑量 Aspirin 時，務必明確列出： $\text{血小板（無核）：} \text{COX-1 永久抑制} \longrightarrow TXA_2 \downarrow (\text{抑制血栓形成})$ $\text{血管內皮（有核）：} \text{新合成 COX} \longrightarrow PGI_2 \text{ 持續生成} (\text{抑制血小板凝集、擴張血管})$
3. 常見失分陷阱：

• 誤將 Clopidogrel 寫為直接結合受體之原形藥，遺漏其為 Prodrug 及需經 CYP450 代謝。
• 解釋低劑量 Aspirin 時，僅提及「毒性較低／出血風險低」，未扣緊「分子層次之酵素再生與 $PGI_2$ 保存機制」，將痛失專業分數。

【答案】

(一) Aspirin 與 Clopidogrel 之分子作用機制

核心觀念

本題考 statin 類藥物抑制肝臟膽固醇合成、增加 LDL 清除，以及 atorvastatin 的關鍵藥效基團和類別常見不良反應。

Atorvastatin 是 HMG-CoA reductase 抑制劑，屬於活性羥酸型 statin。HMG-CoA reductase 是膽固醇生合成中將 HMG-CoA 轉為 mevalonate 的速率限制酵素。

解題方法

依序從「抑制合成的酵素 → 肝細胞內膽固醇變化 → LDL 受體調節 → 血脂變化」說明降膽固醇機制；接著辨認結構中模仿酵素受質的羥酸側鏈；最後列出 statin 類主要不良反應及監測、停藥處置。

（一）降低膽固醇的作用機制

1. 競爭性抑制 HMG-CoA reductase：Atorvastatin 與 HMG-CoA reductase 結合，抑制 HMG-CoA 轉化為 mevalonate，降低肝臟膽固醇的合成。
2. 降低肝細胞內膽固醇：肝細胞內膽固醇減少後，促進肝細胞表面 LDL 受體表現增加。
3. 增加血中 LDL 清除：肝臟對 LDL 及其前驅物的攝取、分解增加，使血中 LDL-C 顯著下降。
4. 其他血脂變化：總膽固醇及 ApoB 下降，VLDL、三酸甘油酯通常下降，HDL-C 可小幅上升。

（二）最重要的藥效基團

最重要的是側鏈上的 3,5-dihydroxyheptanoic acid（3,5-二羥基庚酸）基團。

核心觀念

圖示藥物為 empagliflozin（恩格列淨），屬於鈉－葡萄糖共同轉運蛋白 2（SGLT2）抑制劑。題目考查此類藥物如何藉由腎臟排糖降低血糖，以及排糖後常見的泌尿生殖道感染與體液流失副作用。

解題方法

先由結構辨認藥物類別：圖中有葡萄糖樣環狀結構，連接含氯芳香環與含氧五元環的芳香族側鏈，符合 empagliflozin 的結構特徵。確認為 SGLT2 抑制劑後，即可由腎小管的葡萄糖再吸收作用，推導其作用機制與副作用。

(一) 藥物作用機制

Empagliflozin 抑制腎臟近端腎小管的 SGLT2，降低腎小管對濾過葡萄糖及鈉離子的再吸收，使更多葡萄糖隨尿液排出，進而降低血糖。此作用不依賴胰島素分泌或胰島素作用，也會增加尿糖排出，並伴隨一定程度的鈉與水分排出。

(二) 主要副作用

核心觀念

本題考各藥物如何轉變成具有藥理活性的結構，重點是辨認前驅藥物或活性代謝物的結構變化：酯水解、去甘胺酸、核苷酸化，以及脫羧反應。

解題方法與各小題結構

（一）Enalapril → Enalaprilat

圖中是 enalapril。將結構中的乙酯基 $-\mathrm{COOCH_2CH_3}$ 水解成羧酸基 $-\mathrm{COOH}$，其餘骨架與立體構型保留，即為活性型 enalaprilat。

作答時，保留原結構的脯胺酸羧酸及其他取代基，只把右上方的乙酯改畫為羧酸。Enalaprilat 因此具有兩個羧酸基。

（二）Midodrine → Desglymidodrine

圖中是 midodrine。其活性型為 desglymidodrine；去除側鏈上的甘胺酸醯胺部分，將 $-\mathrm{CH_2NHCOCH_2NH_2}$ 改為 $-\mathrm{CH_2NH_2}$。

保留芳香環上的兩個甲氧基，以及 $-\mathrm{CH(OH)}-$ 羥基側鏈。活性型可表示為：

（三）5-Fluorouracil → 5-FdUMP

核心觀念

圖中藥物是 oseltamivir（奧司他韋），屬於流感病毒 neuraminidase（神經胺酸酶）抑制劑。原圖中的乙酯是前驅藥；經體內酯酶水解後，轉成具活性的 oseltamivir carboxylate（奧司他韋羧酸鹽）。

解題方法

先辨認結構特徵：環己烯環上有乙酯、乙醯胺基、胺基與戊烷-3-氧基，符合 oseltamivir。作用機制寫出活性代謝物抑制病毒 neuraminidase，以及抑制酵素後對病毒釋出的影響。畫活性態時，將原結構的乙酯基（–CO₂Et）改為羧基（–CO₂H；生理條件下主要為 –COO⁻），其餘取代基與立體化學保留。

作用機制

Oseltamivir 為前驅藥，經酯酶水解成 oseltamivir carboxylate。活性代謝物與流感病毒 neuraminidase 活性部位結合，競爭性抑制該酵素。