113 高普考高考三級 藥事 藥理學與藥物化學 考古題詳解

核心觀念

本題是藥物分類與藥理特性綜合題，作答時要能連結「作用標的 → 生理或細胞效應 → 臨床用途 → 主要副作用」。每小題 3 分，建議依序寫出三項，並至少列出一至兩個最具代表性的副作用。

解題方法

先辨認各藥的藥理類別，再從類別的典型機轉推出適應症與副作用。例如，抑制交感神經可降血壓，但也會造成心搏過慢、鎮靜；抑制腎小管離子再吸收會利尿，也可能造成電解質流失；干擾腫瘤細胞 DNA 或微管相關過程，則用於癌症治療並有骨髓抑制風險。

各藥詳解

（一）Clonidine

• **作用機制：**中樞性 $\alpha_2$ 腎上腺素受體致效劑，也作用於咪唑啉受體；降低延腦與腦幹的交感神經傳出，使周邊血管阻力、心跳及腎素釋放下降。
• **臨床適應症：**高血壓；亦可用於注意力不足過動症（ADHD）、戒斷症狀及部分疼痛處置。
• **主要副作用：**嗜睡、口乾、頭暈、心搏過慢、姿勢性低血壓。突然停藥可因交感神經反彈而出現反彈性高血壓。

（二）Aliskiren

• **作用機制：**口服直接腎素抑制劑，抑制腎素將血管張力素原轉變為血管張力素 I，降低腎素－血管張力素－醛固酮系統活性。
• **臨床適應症：**高血壓。
• **主要副作用：**腹瀉、低血壓、高血鉀及腎功能惡化；也可能出現咳嗽或血管性水腫。與 ACE 抑制劑或血管張力素受體阻斷劑併用時，腎功能不全、糖尿病或高血鉀風險須特別留意。

（三）Furosemide

• **作用機制：**袢利尿劑，抑制亨利氏袢粗上行支腔側的 $Na^+/K^+/2Cl^-$ 同向運輸蛋白（NKCC2），增加鈉、氯、鉀及水分排出，也增加鈣、鎂排出。
• **臨床適應症：**心衰竭或腎臟、肝臟疾病造成的水腫；亦可用於高血壓及高血鈣的輔助治療。
• **主要副作用：**低血鉀、低血鈉、低血鎂、代謝性鹼中毒、脫水及低血壓；高劑量或快速靜脈給藥可造成耳毒性。磺胺類過敏者須留意交叉過敏風險。

（四）Phenytoin

• **作用機制：**使用依賴性阻斷電壓依賴性鈉離子通道，延長通道失活狀態，抑制神經元高頻重複放電及癲癇活動擴散。
• **臨床適應症：**局部發作及全身強直陣攣發作；靜脈製劑可用於癲癇重積狀態的後續控制。
• **主要副作用：**眼球震顫、複視、共濟失調、齒齦增生、多毛、皮疹及骨質疏鬆；長期使用可造成葉酸缺乏及周邊神經病變。治療窗狹窄，且會誘導肝藥酶、產生多種藥物交互作用。

（五）Methadone

• **作用機制：**長效 $\mu$-鴉片受體致效劑，抑制疼痛傳導；另有 NMDA 受體拮抗作用及抑制單胺再回收的作用。
• **臨床適應症：**中重度慢性疼痛；鴉片類物質使用疾患的替代治療及戒斷管理。
• **主要副作用：**呼吸抑制、嗜睡、便祕、噁心及依賴性。可延長 QT 間期，增加尖端扭轉型心室頻脈風險；半衰期長且個體差異大，累積時可能發生延遲性呼吸抑制。

（六）Methimazole

• **作用機制：**硫醯胺類抗甲狀腺藥，抑制甲狀腺過氧化酶，阻止碘化與碘酪胺偶聯，降低甲狀腺素及三碘甲狀腺素合成；不直接阻止已合成荷爾蒙釋出。

核心觀念

本題考查藥物由體內處置與受體作用的四個基本名詞。作答時先寫出精確定義，再補充對藥效、劑量或用藥途徑的影響。這些名詞不涉及法條或計算。

解題方法

逐一辨認名詞所描述的層次：first-pass effect 說明口服藥物的體內處置；therapeutic index 衡量安全範圍；spare receptor 描述受體占有與最大效應的關係；physiologic antagonism 則是不同受體系統引起相反生理效應。

各名詞解析

（一）First-pass effect（首渡效應、首渡代謝）

藥物經口服吸收後，先由腸道進入肝門靜脈，再通過腸壁與肝臟；在到達全身循環前，若有相當比例遭代謝或清除，即稱為首渡效應。

**藥理學意義：**首渡效應會降低口服藥物的生體可用率，使口服劑量需高於能達到相同全身暴露量的非口服劑量。若首渡效應很強，可能須改採舌下、直腸、皮下注射或其他途徑，以減少藥物在進入全身循環前的代謝。

（二）Therapeutic index（治療指數）

治療指數是表示藥物安全範圍的指標，常以產生群體中位毒性劑量與中位有效劑量之比表示：

其中 $TD_{50}$ 為使 50% 個體出現毒性的劑量，$ED_{50}$ 為使 50% 個體產生治療效應的劑量；若以致死劑量表示，也可寫為 $LD_{50}/ED_{50}$。

**藥理學意義：**治療指數愈大，通常表示有效劑量與毒性劑量間距愈大，藥物相對較安全；治療指數小則代表安全範圍窄，需謹慎調整劑量，並可能需要監測血中藥物濃度。治療指數是群體層級的概略指標，不能直接取代個別病人的療效與毒性監測。

（三）Spare receptor（儲備受體）

核心觀念

本題考查新藥人體臨床試驗的四期發展架構，以及各期的主要目的、受試者族群與規模。通常依序為第一期、第二期、第三期；藥品上市後再進入第四期監測。

各期人數是臨床試驗的常見規模範圍，會依藥物特性、疾病盛行率、研究設計及統計需求調整，並非所有藥品一律適用的法定固定人數。臨床試驗的執行則須符合人體研究倫理及藥品優良臨床試驗規範。

解題方法

作答時可依「受試者是誰、要回答什麼問題、規模如何擴大」逐期說明：第一期先確認人體安全性與藥物動力學；第二期初步評估病人療效並找劑量；第三期以較大規模驗證療效與安全性，提供上市申請的重要依據；第四期則在上市後持續監測。

各期試驗目的、人數與規定

核心觀念

本題考細菌如何降低抗生素到達作用標的的有效性，或改變標的，使藥物無法有效結合。Penicillins（青黴素類）屬於 β-lactam 類抗生素，主要抑制 penicillin-binding proteins（PBPs），阻斷肽聚醣交聯與細胞壁合成；vancomycin 則結合細胞壁前驅物末端的 D-Ala-D-Ala，妨礙細胞壁合成。

解題方法

依「藥物原本作用方式 → 細菌如何破壞藥物、改變標的或阻擋藥物」逐一作答。作答時應把各藥物最具代表性的抗藥機制寫清楚，並補充其他常見機制。

（一）Penicillins

1. 產生 β-lactamase（最重要）：細菌製造 β-lactamase，水解青黴素的 β-lactam 環，使藥物失去抑制 PBP 的能力。部分酵素以 penicillinase 為主；β-lactamase 的種類與表現量會影響抗藥範圍。
2. 改變 PBP，使其對藥物親和力下降：細菌突變原有 PBP，或取得低親和力的 PBP，使青黴素較難與標的結合。例如 MRSA 的 mecA 基因可編碼低 β-lactam 親和力的 PBP2a。
3. 降低藥物進入或增加外排：革蘭氏陰性菌可減少外膜孔蛋白表現，使藥物較難進入周質空間；也可增加外排幫浦作用，使細菌內藥物濃度下降。這些機制常與 β-lactamase 共同造成抗藥性。
4. 改變細胞壁合成途徑：部分細菌可改由其他轉肽酶參與肽聚醣交聯，降低對 PBP 抑制的依賴。

（二）Vancomycin

核心觀念

本題考的是 1,4-benzodiazepine 類藥物的構效關係（SAR），並要求由 Drug A 的結構辨認藥物，再連結其臨床用途與作用機轉。圖中的 Drug A 是 flumazenil（氟馬西尼），屬於 benzodiazepine 受體拮抗劑。

解題方法

先看共同骨架：典型 benzodiazepine 具有稠合苯環與七員二氮䓬環，並常帶有 C5-phenyl。比較 diazepam、lorazepam、clonazepam 的結構，可聚焦在四個容易改變藥物活性的部位：

1. N1 位：可為氫或小型烷基；如 diazepam 帶 N1-methyl。
2. C3 位：羥基會影響代謝與作用時間；lorazepam 帶有 C3-hydroxy。
3. C7 位：通常以吸電子基團提升活性；diazepam、lorazepam 帶氯，clonazepam 帶硝基。
4. C5-phenyl 的 2′ 位：鄰位取代如氯可改變受體親和力；lorazepam 與 clonazepam 有 2′-氯取代。

C2 carbonyl 與 C5-phenyl 是此類藥物的重要骨架特徵；題目比較的主要取代變化則集中在上述四處。

辨認 Drug A 時，圖中可見稠合 imidazole 環、氟取代、N-methyl、羰基及乙酯基，符合 flumazenil 的結構。其系統化學名為 ethyl 8-fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate。

Drug A 的適應症與作用機轉

核心觀念

本題考查 dopamine 的結構與藥物動力學、注射液安定性。Dopamine 的結構可表示為 3,4-二羥基苯乙胺，包含：

• 苯環上相鄰的兩個酚羥基，形成 **catechol（兒茶酚）**結構。
• 側鏈末端的伯胺基，在生理 pH 下主要呈質子化型態。

這些官能基使 dopamine 容易被代謝，也容易在溶液中氧化。

解題方法

一、為何以靜脈注射而非口服給藥？

1. 口服後會遭遇強烈的首渡代謝 Catechol 結構是 catechol-O-methyltransferase（COMT）的受質，兩個酚羥基容易被甲基化；側鏈胺基則可被 monoamine oxidase（MAO）氧化脫胺。腸道與肝臟中的代謝會使口服 dopamine 大量失活，造成口服生體可用率低，難以迅速且可靠地達到治療濃度。

2. 結構不利於口服吸收 兩個酚羥基與可質子化的胺基，使 dopamine 極性高、親水性強，穿越腸道上皮細胞膜的能力有限。這也不利於藥物經細胞膜被動擴散。

3. 靜脈給藥可迅速進入循環 靜脈注射避開腸胃吸收與口服首渡代謝，能在休克或心臟衰竭等急症中迅速建立血中藥物濃度，並配合輸注調整作用強度。

核心觀念

本題考「前驅藥（prodrug）或藥物經代謝後，轉變成哪一個具主要藥理活性的結構」。作答時要抓住轉化位置：氧化、磷酸酯水解、偶氮鍵還原、脫胺，或開環形成硫醇。

解題方法與各小題

（一）Terfenadine：轉成 Fexofenadine

Terfenadine 的對位叔丁基經氧化代謝，形成羧酸；其餘主要骨架保留。活性型為 Fexofenadine。

結構辨認要點：在原本的對位叔丁基芳環上，將一個甲基氧化為羧酸，可寫成：

• 芳環對位接 C(CH₃)₂COOH
• 保留丁醇側鏈、哌啶環，以及二苯甲醇基

名稱可寫為 2-[4-[1-hydroxy-4-[4-[hydroxy(diphenyl)methyl]piperidin-1-yl]butyl]phenyl]-2-methylpropanoic acid。

（二）Fospropofol：水解成 Propofol

Fospropofol 是 propofol 的水溶性前驅藥，磷酸酯基經鹼性磷酸酶水解後，釋出活性型 Propofol。

結構辨認要點：保留苯環上的兩個鄰位異丙基，將芳氧基上的磷酸酯側鏈移除，回復成酚羥基：

2,6-diisopropylphenol，亦即 HO–C₆H₃[CH(CH₃)₂]₂（兩個異丙基位於羥基的鄰位）。

（三）Sulfasalazine：偶氮鍵裂解，釋出 5-ASA

Sulfasalazine 的偶氮鍵（–N=N–）由結腸細菌的 azoreductase 還原裂解，產生 **5-aminosalicylic acid（5-ASA，mesalamine）**及 sulfapyridine。治療發炎性腸病時，主要局部活性成分為 5-ASA。

作答畫出 5-amino-2-hydroxybenzoic acid：苯環上接羧酸（COOH）、鄰位接羥基（OH），並在羧酸的間位接胺基（NH₂）。

（四）Flucytosine：脫胺成 5-Fluorouracil

核心觀念

本題考 Galantamine（加蘭他敏）的臨床用途、膽鹼酯酶抑制作用，以及兩種主要 CYP450 代謝酵素所形成的代謝物。代謝物結構可由原圖辨認兩個反應位置：芳香環上的甲氧基，以及含氮環上的三級胺。

解題方法與作答

**臨床適應症：**用於輕度至中度阿茲海默症的症狀治療，可改善認知症狀。DailyMed 藥品標示

**藥理作用機轉：**可逆、競爭性抑制乙醯膽鹼酯酶，使突觸間隙的乙醯膽鹼增加；亦具有菸鹼型乙醯膽鹼受體的變構調節作用。

主要代謝酵素與代謝物：

1. CYP2D6：O-去甲基化，形成 O-desmethylgalantamine（O-去甲基加蘭他敏）。DailyMed 藥品標示
2. CYP3A4：N-氧化，形成 galantamine-N-oxide（加蘭他敏 N-氧化物）。DailyMed 藥品標示

**代謝物結構表示：**兩者皆保留原圖 Galantamine 的其餘環系、雙鍵與立體化學；只改變下列官能基：

核心觀念

本題考紫杉烷類抗癌藥的結構辨識、微管作用、抗藥性及 CYP450 代謝。兩藥皆與微管蛋白 β-tubulin 結合，促進微管聚合並抑制其解聚，干擾有絲分裂紡錘體功能，使細胞停滯於 G₂/M 期並誘發凋亡。

解題方法

比對紫杉烷骨架的兩處取代基：

• Drug B 的 C10 有乙醯基，側鏈胺基為苯甲醯基，辨認為 paclitaxel（紫杉醇）。
• Drug C 的 C10 為游離羥基，側鏈胺基為 tert-butoxycarbonyl（Boc）基，辨認為 docetaxel（歐洲紫杉醇）。

藥理作用與抗藥性

• **作用機轉：**兩者結合 β-tubulin，促進微管聚合、穩定微管並抑制微管解聚，破壞微管動態與紡錘體功能，使有絲分裂停滯於 G₂/M 期，進而抑制腫瘤細胞增殖。
• **主要抗藥性原因：**腫瘤細胞增加 P-glycoprotein（P-gp／ABCB1）表現，將藥物排出細胞，降低細胞內藥物濃度。其他原因包括 β-tubulin 同功型或結構改變，降低藥物與微管的結合效果。

主要 CYP450 代謝酵素