115 高普考高考三級 藥事 藥理學與藥物化學 考古題詳解

核心觀念

本題考查六種抗病毒藥的主要臨床用途與病毒生命週期中的作用靶點。作答時要把藥物分成三組來記：

• 流感病毒藥物：baloxavir marboxil 抑制病毒 RNA 轉錄；oseltamivir 抑制病毒釋出。
• 疱疹病毒藥物：cidofovir 抑制病毒 DNA 合成；trifluridine 主要局部治療單純疱疹病毒角膜炎。
• HIV 藥物：ritonavir 抑制 HIV 蛋白酶，也常用作藥物動力學增強劑；fostemsavir 阻斷 HIV 附著於 CD4 細胞。

答題應同時交代藥物類別、作用靶點，以及阻斷病毒複製的結果；若藥物是前驅藥或活性代謝物不同，也應明確指出。

解題方法

先依病毒種類分類，再按病毒複製步驟定位作用機轉：病毒基因轉錄、核酸合成、附著入侵、蛋白質成熟或新生病毒釋出。最後為每項配上最具代表性的臨床用途，即可形成完整答題架構。

各藥物用途與作用機轉

（一）Baloxavir marboxil

**臨床主要用途：**治療急性、無併發症的流感，主要涵蓋 A 型與 B 型流感；亦可用於流感暴露後預防。屬口服抗流感藥。

**作用機轉：**Baloxavir marboxil 是前驅藥，經水解轉成活性型 baloxavir。活性型抑制流感病毒 RNA 聚合酶複合體中的 PA 蛋白 cap-dependent endonuclease（帽依賴性核酸內切酶），阻止病毒藉由「cap-snatching」取得宿主 mRNA 的帽狀結構，進而抑制病毒 mRNA 轉錄及病毒複製。

（二）Cidofovir

**臨床主要用途：**典型用途為治療免疫功能低下患者的巨細胞病毒（CMV）視網膜炎，尤其是愛滋病患者。Cidofovir 也對部分其他 DNA 病毒具活性，但考題作答以 CMV 視網膜炎為代表用途。

**作用機轉：**Cidofovir 是核苷酸類似物，結構上相當於已帶有一個磷酸基的胞嘧啶核苷酸類似物；進入細胞後由細胞酵素磷酸化成活性型 cidofovir diphosphate，抑制病毒 DNA 聚合酶，並可掺入病毒 DNA，降低 DNA 合成速率。由於不需先經病毒激酶進行初始磷酸化，對部分因病毒激酶突變而具抗藥性的病毒仍可能有效。

（三）Trifluridine

**臨床主要用途：**以局部眼用製劑治療單純疱疹病毒（HSV-1、HSV-2）引起的原發性角結膜炎及復發性上皮性角膜炎。

**作用機轉：**Trifluridine 是氟化嘧啶核苷類似物，可經磷酸化後干擾病毒 DNA 合成，並可掺入病毒 DNA，抑制病毒複製。其完整抗病毒機轉未完全釐清；考試作答可掌握「核苷類似物、干擾病毒 DNA 合成」這個核心。臨床主要以眼用局部製劑使用。

（四）Ritonavir

臨床主要用途：用於 HIV-1 感染的合併抗病毒治療。現代抗 HIV 療程中，ritonavir 常以低劑量作為藥物動力學增強劑（pharmacokinetic booster），提高其他抗病毒藥物的血中濃度或延長作用時間。

（一）P-glycoprotein（P-醣蛋白，P-gp）

核心觀念 P-gp 是由 ABCB1（MDR1）基因編碼的 ATP 結合匣（ABC）家族膜蛋白，屬於主動外排轉運蛋白。它利用 ATP 水解提供能量，將多種結構不同的藥物或外來物由細胞內泵出細胞外。

P-gp 常見於小腸上皮細胞的腔側膜、血腦障壁內皮細胞、肝細胞膽小管側膜及腎小管細胞。它的藥理意義在於改變藥物的吸收、分布與排泄，影響藥物暴露量及交互作用；在腫瘤細胞中過度表現時，也會將抗癌藥物排出，造成多重抗藥性。

解題方法 作答時抓住「ATP 驅動的外排幫浦」，再連結位置與結果：

• 在腸道，將藥物泵回腸腔，可能降低藥物吸收及口服生體可用率。
• 在血腦障壁，將藥物泵回血液側，限制藥物進入中樞神經系統。
• 在肝、腎等器官，參與藥物排出，影響藥物清除。
• P-gp 被抑制時，受質藥物的細胞內或血中濃度可能升高；P-gp 被誘導時，受質藥物的暴露量可能降低。

例子 **地高辛（digoxin）**是 P-gp 受質。若合併使用抑制 P-gp 的藥物，例如維拉帕米（verapamil），地高辛的外排與清除可能降低，血中濃度及毒性風險可能增加，臨床上須留意交互作用。

（二）Enzyme induction（酵素誘導）

核心觀念 酵素誘導是指某藥物或化學物質促使藥物代謝酵素的表現量或活性增加，常見對象包括細胞色素 P450（CYP）酵素及葡萄醣醛酸化等代謝酵素。

核心觀念

Sulfasalazine（柳氮磺吡啶）是由 **5-胺基水楊酸（5-ASA，mesalazine）與磺胺吡啶（sulfapyridine）**經偶氮鍵連結而成的前驅藥。口服後，大部分藥物通過小腸到達結腸，再由腸道細菌的偶氮還原酶切開偶氮鍵，釋出兩種成分。

其確切抗發炎機轉尚未完全明瞭，可掌握下列重點：

• **治療潰瘍性結腸炎：**主要與 5-ASA 在腸黏膜的局部抗發炎作用有關；可抑制發炎介質生成與白血球相關發炎反應。
• **治療類風濕性關節炎：**屬傳統合成型疾病修飾抗風濕藥（csDMARD），具有抗發炎及免疫調節作用；其作用不能簡化成單一受體或酵素標的。
• **兩種代謝物的臨床關係：**5-ASA 主要留在腸道局部發揮作用；sulfapyridine 較易被吸收進入全身循環，與抗風濕作用及部分全身性不良反應有關。

解題方法

本題為藥理申論題，依「藥物如何到達作用部位 → 如何產生作用 → 用於哪些疾病 → 常見副作用」作答，即可兼顧藥理機轉與臨床應用。

先交代腸道細菌切開偶氮鍵、釋出 5-ASA 與 sulfapyridine，再將臨床用途分成腸道發炎與風濕免疫兩類，最後按常見程度列出不良反應，並補充需辨識的嚴重毒性。題目所稱已上市品項可用台灣常見的 sulfasalazine 口服錠劑說明；不同廠牌、劑型及仿單核准適應症可能略有差異。

已上市品項與主要臨床用途

台灣可見的品項包括含 sulfasalazine 的口服錠劑，例如 Salazine 撒樂腸溶錠；其主要臨床用途包括：

1. **潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis）：**用於治療及維持緩解。藥物到達結腸後釋出 5-ASA，提供腸黏膜局部抗發炎作用。
2. **類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis）：**作為 csDMARD，適用於控制疾病活動及減緩關節發炎；

核心觀念

本題以喜樹鹼類（camptothecin derivatives）為核心，考查四項重點：

1. Topoisomerase I 抑制劑的「可逆性捕捉」作用，即 on again–off again。
2. 喜樹鹼抑制 DNA 複製、造成癌細胞死亡的機轉，以及原型藥物臨床應用受限原因。
3. 結構修飾物 topotecan、irinotecan 的基本結構。
4. Irinotecan 早期腹瀉與晚期腹瀉的不同機轉。

（一）「on again–off again」的意義

1. Topoisomerase I 的正常功能

DNA 複製或轉錄時，DNA 雙股會產生超螺旋張力。Topoisomerase I 會：

1. 暫時切開 DNA 的一股；
2. 讓 DNA 解除扭轉；
3. 再將 DNA 接回。

因此，Topoisomerase I 的 DNA 切割與重新接合反應本質上是可逆的。

2. 喜樹鹼的作用

喜樹鹼本身主要不是單純阻斷 Topoisomerase I 的催化活性，而是嵌入於：

Topoisomerase I－DNA 的可裂解複合體（cleavable complex）

並穩定 Topoisomerase I 暫時切開 DNA 的狀態，使 DNA 無法正常重新接合。

「on again–off again」是指：

• On： 喜樹鹼與 Topoisomerase I－DNA 複合體結合，穩定 DNA 單股斷裂狀態。
• Off： 藥物解離後，Topoisomerase I 可重新接合 DNA，斷裂具有可逆性。

因此，喜樹鹼類屬於暫時性、可逆性捕捉 Topoisomerase I－DNA 複合體的藥物。

3. 為何仍可造成細胞死亡

在 DNA 複製期間，複製叉撞上被喜樹鹼穩定的 Topoisomerase I－DNA 複合體，會使原本的 DNA 單股斷裂轉變成嚴重的雙股 DNA 斷裂，進而造成：

• 複製叉崩潰；
• DNA 損傷反應；
• 細胞週期停滯；
• 凋亡或細胞死亡。

解題技巧

「on again–off again」不要誤解成藥物有兩種不同作用，也不是指每天服藥、停藥的給藥方式，而是指：

藥物結合使 DNA 處於斷裂狀態，解離後 DNA 又可重新接合。

（二）抗癌作用機轉及原型藥物無法臨床使用的原因

1. 抗癌藥理作用機轉（2 分）

喜樹鹼與 Topoisomerase I－DNA 複合體結合，穩定其可裂解複合體，使 Topoisomerase I 無法完成 DNA 單股斷裂後的重新接合。

在癌細胞進行 DNA 複製時，複製叉撞擊該複合體，導致 DNA 單股斷裂轉變為雙股斷裂，抑制 DNA 複製並引起癌細胞死亡。

可整理為：

其作用對快速分裂、DNA 複製活躍的腫瘤細胞特別明顯，屬於細胞週期特異性藥物，主要作用於 S phase。

2. 喜樹鹼原型無法直接臨床使用的原因（3 分）

（1）水溶性差

喜樹鹼的內酯環結構使其脂溶性較高、水溶性差，不利於製成穩定且適合靜脈注射的製劑。

（2）內酯環容易水解

喜樹鹼具有具有活性的 α-hydroxy lactone ring。生理 pH 下，內酯環容易水解為開環的羧酸鹽型：

其中內酯型是較具有活性的形式；開環羧酸鹽型活性明顯降低，且會降低藥物效力。

（3）毒性與治療窗不理想

原型喜樹鹼具有明顯且不可接受的全身毒性，包括骨髓抑制、胃腸道毒性及其他器官毒性，安全治療劑量與有效劑量之間的範圍過窄，因此無法直接作為理想臨床抗癌藥。

解題技巧

本小題可用「三個問題」作答：

1. 能不能溶解、製成藥品？——水溶性差。
2. 到達體內後能不能維持活性？——內酯環易水解。
3. 有效劑量是否安全？——毒性高、治療窗窄。

（三）Topotecan 與 Irinotecan 的結構

1. Topotecan

Topotecan 是喜樹鹼的水溶性半合成類似物，主要結構修飾為：

• 在喜樹鹼的 9 位加入 dimethylaminomethyl（N,N-dimethylaminomethyl）
• 在 10 位具有 hydroxyl group
• 保留喜樹鹼重要的 α-hydroxy lactone ring

可用文字結構表示為：

9-dimethylaminomethyl-10-hydroxycamptothecin

考卷作圖時，應先畫出喜樹鹼的五環核心與右側 α-hydroxy lactone 環，再於芳香環相應位置標示：

• 9 位：$-\mathrm{CH_2N(CH_3)_2}$
• 10 位：$-\mathrm{OH}$

其中 dimethylaminomethyl 基團可在生理環境下質子化，增加水溶性。

2. Irinotecan

Irinotecan 是喜樹鹼衍生物，為活性代謝物 SN-38 的前驅藥。其主要結構修飾為：

核心觀念

本題考三種選擇性雌激素受體調節劑（selective estrogen receptor modulator, SERM）的化學結構辨識與組織選擇性藥理作用及臨床用途。SERM 與雌激素受體結合後，依組織及受體共調節蛋白等因素，呈現雌激素促效或拮抗作用；因此不同藥物雖同屬 SERM，臨床用途並不相同。

三者皆具有非類固醇結構。Tamoxifen 與 clomiphene 屬於三芳基乙烯類；raloxifene 為 benzothiophene 衍生物。

解題方法與結構畫法

考場作答可先畫出各藥物的核心骨架，再補上具辨識度的側鏈及取代基。下列縮寫中，$\mathrm{Ph}$ 表示苯基，$\mathrm{Ar}$ 表示芳香環。

Tamoxifen

核心為三芳基乙烯骨架，雙鍵一側連接兩個苯基，另一側連接苯基及對位含醚側鏈的苯基：

也可用較易辨認的連接方式表示：

重點是三芳基乙烯骨架與二甲胺基乙氧基側鏈。

Raloxifene

核心為 benzothiophene，帶有酚羥基與羰基連接的芳香環；另一端具有含哌啶基的乙氧基側鏈：

作圖時要呈現 benzothiophene 的含硫稠合環、兩個酚羥基、$\mathrm{-CO-}$ 連接，以及 $\mathrm{-O-CH_2-CH_2-}$ 哌啶側鏈。

Clomiphene

核心同為三芳基乙烯，但帶有氯取代基與二乙胺基乙氧基側鏈：

核心觀念

本題考「前驅藥物或藥物經第一相代謝後，形成仍具藥理活性的主要代謝物」，常見反應包括：

• 芳香族或脂肪族羥化：$-H \rightarrow -OH$
• $O$-去甲基化：$-OCH_3 \rightarrow -OH$
• $N$-去甲基化：$-NCH_3 \rightarrow -NH$
• 叔丁基甲基羥化：$-CH_3 \rightarrow -CH_2OH$

作答時應標示「母藥 $\rightarrow$ 活性代謝物」的結構變化，並寫出主要治療用途。

（一）

圖中化合物為含氟苄基、三唑並含氮雜環及二胺基嘧啶／三嗪樣核心的藥物。惟原圖左上方的含氮甲氧羰基部分與母核連接方式，在目前掃描解析度下不足以唯一確認藥名及其主要活性代謝物；僅憑該圖無法安全判定應為 $N$-去甲基化、去甲氧羰基化或其他氧化代謝物。

因此，本小題需有更高解析度的結構圖或藥品名稱，才能準確畫出唯一答案及臨床用途。

（二）Ramelteon

解題方法

圖中為 ramelteon 的四環含氧芳香骨架，側鏈為：

Ramelteon 的主要活性代謝物為 M-II，即 8-hydroxy-r​​amelteon，主要經肝臟羥化形成。

結構式應畫法

保留 ramelteon 全部原有結構，在其 8 位碳上增加羥基：

亦即：

改為在 8 位另接：

立體化學配置應依原母藥結構保留。

主要臨床用途

用於治療失眠，特別是入睡困難；藥理作用為褪黑激素 $MT_1$、$MT_2$ 受體致效劑。

（三）Venlafaxine

解題方法

圖中具有：

• 4-甲氧基苯基
• 環己醇
• 二甲胺基甲基側鏈

因此判定為 venlafaxine。其主要活性代謝物為 O-desmethylvenlafaxine（desvenlafaxine），由芳香環甲氧基進行 $O$-去甲基化：

結構式應畫法

將圖中芳香環上的：

改為：

其餘結構完全不變，即為：

主要臨床用途

治療重鬱症；亦可用於廣泛性焦慮症、社交焦慮症及恐慌症等情緒障礙。

（四）Nelfinavir

解題方法

圖中具有 nelfinavir 的典型結構：