112 高普考高考三級 藥事 藥理學與藥物化學 考古題詳解

核心觀念

本題考查五種標靶抗癌藥的「作用標的—訊息傳遞—毒性特徵—監測重點」連結。作答時應先辨認藥物類別，再把標的抑制與常見不良反應、臨床注意事項配對：

• Afatinib：不可逆 ErbB 家族受體酪胺酸激酶抑制劑。
• Sotorasib：選擇性 KRAS G12C 抑制劑。
• Alectinib：ALK 酪胺酸激酶抑制劑。
• Entrectinib：TRK、ROS1、ALK 酪胺酸激酶抑制劑，且可進入中樞神經系統。
• Ramucirumab：抗 VEGFR-2 單株抗體。

解題方法

每小題依序回答三部分：

1. 作用機轉：指出藥物結合的靶點，以及抑制後如何降低腫瘤訊息傳遞。
2. 常見副作用：列出具代表性的常見反應，並點出須特別警覺的嚴重毒性。
3. 使用注意事項：連結到監測方式、藥物交互作用、停藥或手術時機等臨床處置。

（一）Afatinib

作用機轉

Afatinib 為口服、不可逆的 ErbB 家族酪胺酸激酶抑制劑，與 EGFR（ErbB1）、HER2（ErbB2）及 HER4（ErbB4） 的激酶區共價結合，抑制受體自體磷酸化及下游訊息傳遞，進而抑制腫瘤細胞增殖。主要用於具有敏感性 EGFR 突變的非小細胞肺癌。

常見副作用

常見反應包括腹瀉、痤瘡樣皮疹、口腔炎、甲溝炎、皮膚乾燥、食慾下降、噁心及嘔吐。需注意的嚴重毒性包括間質性肺病、嚴重皮膚反應、肝毒性、角膜炎及胃腸道穿孔。

使用注意事項

• 腹瀉可能造成脫水及腎功能惡化，應及早處理並監測水分、電解質及腎功能；嚴重或持續腹瀉時應暫停用藥並評估。
• 出現新發或惡化的咳嗽、呼吸困難、發燒時，須評估間質性肺病；若高度懷疑，應停藥處理。
• 監測肝功能；嚴重皮膚反應、角膜炎或胃腸道穿孔亦須立即評估。
• Afatinib 是 P-glycoprotein（P-gp）受質，合併 P-gp 抑制劑可能增加藥物暴露量，合併誘導劑則可能降低暴露量，應檢視併用藥物並依需要調整。
• 具胚胎毒性；懷孕者應避免使用，具生育能力者應採取有效避孕措施。

（二）Sotorasib

作用機轉

Sotorasib 為選擇性 KRAS G12C 抑制劑。它與 KRAS G12C 突變蛋白的特定位點結合，使 KRAS 維持於 GDP 結合的非活化狀態，降低下游 RAF–MEK–ERK 等訊息傳遞，抑制腫瘤細胞生長。此藥須用於確認具有 KRAS G12C 突變的腫瘤。

常見副作用

常見副作用包括腹瀉、肌肉骨骼疼痛、噁心、疲倦、咳嗽及肝功能指數升高。重要嚴重風險為肝毒性，以及間質性肺病／肺炎。

使用注意事項

• 治療前及治療期間應定期監測 ALT、AST、膽紅素等肝功能；一旦肝指數上升，依嚴重度暫停、減量或停藥，並考慮使用全身性類固醇。
• 出現新發或惡化的咳嗽、呼吸困難、發燒時，應立即評估間質性肺病；疑似時先停藥，若確認且無其他原因，應永久停藥。
• 胃酸抑制劑可能降低 Sotorasib 的吸收；使用制酸劑、H₂ 受體阻斷劑或質子幫浦抑制劑時，須依仿單建議安排併用或調整。
• Sotorasib 會影響部分 CYP 酵素及轉運蛋白受質藥物的暴露量；合併使用治療範圍狹窄的藥物時，應特別檢視交互作用。

（三）Alectinib

作用機轉

Alectinib 為口服 ALK 酪胺酸激酶抑制劑，抑制 ALK 融合蛋白 的磷酸化及下游訊息傳遞，例如 STAT3、AKT 路徑，進而抑制 ALK 陽性腫瘤細胞生長。亦可抑制部分對其他 ALK 抑制劑具抗藥性的突變，且具有中樞神經系統活性。

常見副作用

常見副作用包括便祕、疲倦、水腫、肌痛、噁心、皮疹、貧血及肝功能指數或膽紅素升高。重要風險包括心搏過緩、嚴重肌痛或肌酸磷酸激酶（CPK）升高、肝毒性及間質性肺病。

使用注意事項

核心觀念

本題重點是比較乙醇與甲醇在肝臟的氧化代謝，並說明如何阻斷甲醇生成有毒代謝物。乙醇的主要代謝產物為乙醛與乙酸；甲醇則經甲醛生成甲酸（甲酸根），後者會造成代謝性酸中毒及視神經、視網膜損害。

解題方法：先寫代謝路徑，再連結毒性與解毒

乙醇代謝

乙醇主要在肝臟經以下路徑代謝：

乙醇也可經微粒體乙醇氧化系統（MEOS，主要涉及 CYP2E1）及過氧化氫酶途徑代謝；一般情況下，ADH–ALDH 是主要路徑。

甲醇代謝

甲醇主要經肝臟酵素氧化：

甲醛會迅速進一步氧化；在人類體內，甲酸的後續代謝較慢，容易累積。甲酸造成高陰離子間隙代謝性酸中毒，並抑制粒線體細胞色素氧化酶，導致視覺障礙、視神經損害，嚴重時可致失明或死亡。

解毒劑、作用機轉與使用注意事項

Fomepizole（甲吡唑）

Fomepizole 是甲醇中毒常用的解毒劑，透過抑制 ADH，阻止甲醇轉變為甲醛及後續甲酸，降低毒性代謝物生成。它不會直接清除已形成的甲酸，因此治療時仍須評估並處理酸中毒及甲酸累積。

核心觀念

HIV（人類免疫缺乏病毒）會利用宿主細胞複製。抗病毒藥物依照阻斷病毒生命週期的步驟分類；本題以常見的四大類為答題架構：核苷（酸）類反轉錄酶抑制劑、非核苷類反轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑。考試作答時，每類都要交代「作用階段、代表藥物、副作用、用藥注意事項」。

抗反轉錄病毒療法通常使用多種藥物合併治療，以抑制病毒複製、降低抗藥性產生；實際處方須依抗藥性、共病及藥物交互作用調整。

解題方法

從 HIV 生命週期逐段配對藥物類別：

1. 病毒 RNA 反轉錄成 DNA：由兩類反轉錄酶抑制劑阻斷。
2. 病毒 DNA 整合進宿主基因組：由整合酶抑制劑阻斷。
3. 病毒蛋白前驅物切割成熟：由蛋白酶抑制劑阻斷。

接著為每類選一個具代表性的臨床用藥，說明其作用機轉與最具辨識度的副作用、注意事項。

四大類藥品

1. 核苷（酸）類反轉錄酶抑制劑（NRTIs）

例：Tenofovir disoproxil fumarate（TDF）

TDF 為核苷酸類似物，進入細胞後轉化為活性型，與病毒 DNA 合成所需的天然核苷酸競爭，並掺入新生病毒 DNA；因缺乏延長 DNA 鏈所需的 3′-OH，造成 DNA 鏈終止，抑制 HIV 反轉錄。

常見或重要副作用為腎功能損害及骨密度下降。使用前後應評估腎功能；腎功能不全時需依規定調整劑量或間隔，並留意骨骼風險。TDF 也具抗 B 型肝炎病毒活性，若合併慢性 B 型肝炎，不宜任意停藥，以免肝炎惡化。

2. 非核苷類反轉錄酶抑制劑（NNRTIs）

例：Efavirenz（EFV）

EFV 直接結合 HIV-1 反轉錄酶的變構位點，使酵素構形改變、活性下降，進而抑制病毒 RNA 轉錄成 DNA。它不需先磷酸化，也不以核苷類似物的方式掺入 DNA。

常見副作用包括頭暈、嗜睡、注意力不集中、失眠及夢境異常等中樞神經症狀；亦須留意皮疹與肝毒性。用藥初期應注意精神神經症狀對日常活動的影響；

核心觀念

本題考查兩個重點：

1. Capecitabine 的腫瘤選擇性活化途徑：經三步酵素反應轉變成 5-fluorouracil（5-FU）。
2. FOLFOX 化療方案的組成與藥理機轉：除 5-FU 外，主要包含 leucovorin 與 oxaliplatin。

解題方法

先依照 Capecitabine 的代謝順序作答，再列出 FOLFOX 中 5-FU 以外的藥物，分別說明其作用標的與抗癌機轉。代謝途徑可用「三步轉換」記憶：

(1) Capecitabine 在體內轉變為 fluorouracil 的途徑

Capecitabine 為口服有效的 5-FU 前驅藥物，經下列三步轉換：

第一步：Capecitabine → 5'-DFCR

由肝臟及其他組織中的 carboxylesterase 水解，去除 carbamate 結構，形成：

• 5'-deoxy-5-fluorocytidine（5'-DFCR）

第二步：5'-DFCR → 5'-DFUR

由 cytidine deaminase 進行去胺基反應，將 cytidine 類結構轉為 uridine 類結構，形成：

• 5'-deoxy-5-fluorouridine（5'-DFUR）

第三步：5'-DFUR → 5-FU

由 thymidine phosphorylase（TP） 將 5'-DFUR 轉換成：

• 5-fluorouracil（5-FU）

Thymidine phosphorylase 在許多大腸直腸癌及其他腫瘤組織中的表現量較高，因此 Capecitabine 可在腫瘤局部產生較多 5-FU，具有一定程度的腫瘤選擇性。

5-FU 進入細胞後主要轉化為活性代謝物：

• FdUMP：抑制 thymidylate synthase（TS），減少 dTMP 生成，造成 DNA 合成障礙。
• FUTP：摻入 RNA，干擾 RNA 的合成與功能。
• FdUTP：摻入 DNA，造成 DNA 損傷。

(2) FOLFOX 中除 fluorouracil 外的藥物及作用機轉

FOLFOX 名稱中的組成為：

• FOL：folinic acid，即 leucovorin
• F：5-fluorouracil
• OX：oxaliplatin

因此，除 5-FU 外，還有 leucovorin 與 oxaliplatin。

① Leucovorin（folinic acid，亞葉酸）

Leucovorin 本身不是主要的細胞毒性藥物，而是 5-FU 的生化調節劑。

核心觀念

本題考查三項藥物代謝概念：

1. Phase I 氧化代謝：以 CYP450 進行去烷基化或 N-羥基化。
2. 活化代謝與毒性代謝物：acetaminophen 形成具高度反應性的 NAPQI。
3. Phase II 結合代謝：藥物或其代謝物與 glucuronic acid、sulfate 或 glutathione 結合，使其水溶性增加而排出。

解題方法

（1）Phenacetin 轉變為 acetaminophen

Phenacetin 的結構為 p-ethoxyacetanilide，與 acetaminophen 的差異在於芳香環上的取代基：

• Phenacetin：$-OC_2H_5$
• Acetaminophen：$-OH$

因此，主要經由 CYP450 進行芳香醚的 O-deethylation（O-去乙基化），移除 ethyl group，形成 phenolic hydroxyl group：

其本質是將：

所以 phenacetin 可視為 acetaminophen 的 O-ethyl 前驅藥物或代謝前身。

（2）Acetaminophen 形成毒性代謝物及其解毒機制

① 正常劑量下的主要代謝

Acetaminophen 在肝臟主要經 Phase II 代謝：

• Glucuronidation：形成 acetaminophen-glucuronide
• Sulfation：形成 acetaminophen-sulfate

少部分經 CYP450 氧化，主要涉及：

• CYP2E1
• CYP1A2
• CYP3A4

② CYP450 活化代謝

Acetaminophen 經 CYP450 進行 N-hydroxylation，先形成 N-hydroxyacetaminophen，之後進一步轉變成高度反應性的：

簡稱 NAPQI。

可表示為：

NAPQI 具有親電子性，會與肝細胞及腎細胞蛋白質上的 sulfhydryl（$-SH$）基團共價結合，造成：

• 肝細胞氧化壓力與粒線體損傷
• 肝小葉中央區壞死
• 腎小管細胞損傷與腎毒性

過量使用、營養不良、慢性飲酒或 glutathione 缺乏時，NAPQI 生成量增加，毒性特別明顯。

③ NAPQI 的體內解毒機制

正常情況下，NAPQI 主要與肝臟內的還原型 glutathione（GSH）結合：

此結合物再依序代謝為：

1. glutathione conjugate
2. cysteine conjugate
3. mercapturic acid conjugate

最後主要由尿液排出。

因此，GSH 的作用是捕捉 NAPQI，避免 NAPQI 與細胞蛋白質共價結合。

核心觀念

本題考「結構導向藥物設計」及「前驅藥（prodrug）」概念：

• Oseltamivir 將活性羧酸基團製成乙酯，以降低極性、增加口服吸收。
• 口服後經肝臟及腸道酯酶水解，形成具有 neuraminidase 抑制作用的活性代謝物：oseltamivir carboxylate。
• 活性型保留原有環己烯骨架、胺基及乙醯胺基，僅將羧酸乙酯轉變為羧酸。
• 活性羧酸基團可模擬 neuraminidase 天然受質 sialic acid 的羧酸部分，增強與酵素活性部位的結合。

解題方法

先辨認 oseltamivir 的基本骨架：

1. 以具雙鍵的環己烯為核心。
2. 環上具有三個立體中心，構型為 $(3R,4R,5S)$。
3. 主要官能基如下：

• $C_1$：羧酸乙酯基，$-COOCH_2CH_3$
• $C_3$：$O$-pentan-3-yl 基，亦可寫成 $-O-CH(CH_2CH_3)_2$
• $C_4$：乙醯胺基，$-NHCOCH_3$
• $C_5$：胺基，$-NH_2$

4. 口服後進行酯水解：

因此，活性型與 oseltamivir 的差異只在於羧酸乙酯被水解為羧酸。

結構表示

（1）Oseltamivir 結構

應畫出：

其結構重點可表示為：

核心觀念

本題考查抗組織胺藥物的結構與中樞神經副作用之關係，重點包括：

1. 藥物的親油性與親水性官能基。
2. 藥物是否容易通過血腦障壁（blood–brain barrier, BBB）。
3. 第一代與第二代抗組織胺造成嗜睡程度的差異。

一般而言：

• 親油性高、分子較易維持非離子型態的藥物，較容易通過 BBB。
• 親水性高、帶有電荷或可形成兩性離子的藥物，較不易進入中樞神經系統。
• 藥物進入腦部越多，越容易產生嗜睡、注意力下降及反應時間延長。

解題方法

依序分析兩個藥物結構中的：

1. 芳香環、鹵素、烷基等親油性結構。
2. 羧酸、胺、醚等親水性或可離子化官能基。
3. 在生理 pH 下的電離狀態。
4. 結構所反映的 BBB 穿透能力與鎮靜副作用。

最後以「長途駕駛且需長時間集中精神」作為用藥選擇標準，應選擇較不易進入中樞神經系統的抗組織胺。

Cetirizine 結構分析

Cetirizine 的主要親油性結構：

• 兩個芳香環，可增加脂溶性。
• 芳香環上的氯原子，通常會增加分子的親油性。
• 脂肪族碳鏈及醚結構中的碳鏈部分，也具有一定親油性。

Cetirizine 的主要親水性及可離子化官能基：

• 羧酸基 $-COOH$：在生理 pH 下大多以羧酸根 $-COO^-$ 存在。
• 哌嗪環上的胺基：可接受質子而形成帶正電的銨離子。
• 醚氧原子：可作為氫鍵接受者，增加極性。
• 哌嗪環本身具有兩個氮原子，能提高水溶性與離子化程度。

因此，cetirizine 在生理環境中容易呈現兩性離子特性：羧酸基帶負電，胺基帶正電。雖然結構中仍有芳香環，但整體極性與離子化程度較高，脂溶性降低，通過 BBB 的能力較弱。

所以 cetirizine 產生中樞性嗜睡的機會較低，屬於較適合日間使用的第二代抗組織胺。

Clemastine 結構分析

Clemastine 的主要親油性結構：

• 兩個芳香環。
• 芳香環上的氯原子。
• 甲基及其他脂肪族碳鏈。
• 醚鍵兩側具有較多碳氫結構。
• 整體缺乏強親水性的官能基。