114 高普考高考三級 藥事 藥理學與藥物化學 考古題詳解

核心觀念

本題考查藥動學、藥效學的基本定義，以及兩者如何共同支持新藥研發中的候選藥物篩選、劑量設計、安全性評估與臨床試驗決策。

• 藥動學（pharmacokinetics, PK）：研究藥物進入生物體後，體內如何處理藥物，可概括為 ADME：吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝（metabolism）與排泄（excretion）。其核心問題是「身體如何影響藥物」，並以血中或組織中的藥物濃度及其隨時間的變化描述。
• 藥效學（pharmacodynamics, PD）：研究藥物濃度或劑量與生物效應之間的關係，核心問題是「藥物如何影響身體」。內容包括作用機轉、受體或標的交互作用、療效強度、劑量反應關係及不良反應。
• PK/PD 整合：將體內藥物暴露量與療效、安全性連結，回答「何種劑量產生何種濃度，該濃度帶來何種效益與風險」。

解題方法

依「先定義、再比較、最後連結研發流程」作答，能清楚呈現兩者分工及其互補關係。

一、說明藥動學的重要參數

常見 PK 參數包括：

• 生體可用率（bioavailability, $F$）：藥物以原型進入全身循環的比例。
• 清除率（clearance, $CL$）：單位時間內，藥物自體內移除的表觀血漿體積。
• 分布體積（volume of distribution, $V_d$）：依體內藥量與血中濃度推算的表觀分布容積。
• 半衰期（$t_{1/2}$）：藥物濃度或體內藥量降至一半所需的時間。於一室、線性且一階消除的簡化情形下：

• 曲線下面積（area under the curve, AUC）：反映一段時間內的全身藥物暴露量。

這些參數可描述藥物的吸收、分布與消除特性，並用於比較製劑、調整劑量及預測蓄積情形。

二、說明藥效學的重要概念

藥效學常以劑量或濃度—效應關係描述藥物作用，例如：

• 效價（potency）：達到特定效應所需的劑量或濃度；達到相同效應所需量越低，效價越高。
• 最大效能（efficacy）：藥物能產生的最大效應，與效價不同。
• $EC_{50}$：產生最大效應一半時所需的濃度，常用來表示效價。

核心觀念

**耐受性（tolerance）**是指同一藥物在持續或反覆使用後，原劑量造成的反應逐漸減弱；若要維持相同反應，往往需要增加劑量。耐受性是藥物反應降低的現象，可由藥物動力學或藥物效應系統的適應變化造成。

常用的主要分類是：

1. 藥物動力學耐受性：體內藥物濃度降低，常因代謝或排除加快。
2. 藥效學耐受性：在相同藥物濃度下，組織或細胞反應降低。
3. 行為性耐受性：因學習與代償行為，表現出的藥物效應減弱。

依發生速度與藥理現象，也會提到急速耐受（tachyphylaxis）及交叉耐受性（cross-tolerance）。

解題方法

作答時以「耐受性發生在藥物濃度端，還是效應端」作為主軸，再補充行為適應及耐受性發生速度的分類：

• 若藥物在體內變少，屬藥物動力學耐受性。
• 若藥物濃度相同但反應變弱，屬藥效學耐受性。
• 若個體靠學習或行為調整，減輕藥物造成的功能影響，屬行為性耐受性。

分類與可能機轉

一、藥物動力學耐受性（pharmacokinetic tolerance）

又稱處置性耐受性（dispositional tolerance）。反覆用藥使體內藥物濃度下降，因此原劑量所能達到的作用減弱。

可能機轉包括：

• 藥物代謝酵素誘導：代謝加快，使藥物濃度降低；例如長期使用某些藥物誘導肝臟代謝酵素。
• 排除增加：腎臟或其他排除途徑增強，使藥物清除率上升。
• 吸收或分布改變：藥物進入作用部位的量減少，也可能使作用下降。

這類耐受性的關鍵是：藥效減弱與藥物暴露量降低有關。

二、藥效學耐受性（pharmacodynamic tolerance）

又稱細胞性耐受性（cellular tolerance）。即使藥物濃度不變，作用部位對藥物的反應仍下降，反映受體、細胞訊號或生理系統發生適應。

可能機轉包括：

• 受體數目減少或可用性下降：長期受促效劑刺激後，受體內化、下調或被移出細胞表面。

核心觀念

本題考「藥物代謝活化（metabolic activation）」：藥物經肝臟 CYP450 氧化後，形成反應性較高、具毒性或仍具藥理活性的代謝物。判斷重點是找出分子中容易被氧化的部位：

• 芳香環經羥化後，進一步形成反應性 醌亞胺（quinone imine）。
• 烯鍵經環氧化後，形成高反應性的 環氧化物（epoxide）。

一、藥品乙：Diclofenac

圖中藥品乙為 Diclofenac，結構可表示為：

其代謝途徑如下：

結構變化

先在帶有苯乙酸側鏈的芳香環之 5 位進行羥化：

接著將酚結構氧化成醌亞胺：

其核心結構可概念化表示為：

毒性機轉

Diclofenac quinone imine 屬於高度反應性的親電性代謝物，會：

1. 與穀胱甘肽（GSH）的巰基反應，使 GSH 耗竭。
2. 與蛋白質中的半胱胺酸巰基形成共價鍵。
3. 造成氧化壓力、粒線體功能障礙及肝細胞損傷。
4. 因此與 Diclofenac 相關的肝毒性具有重要關聯。

二、藥品丙：Carbamazepine

圖中藥品丙為 Carbamazepine，其基本結構為：

分子中央七員含氮環的 10、11 位具有烯鍵，主要代謝途徑為該雙鍵的環氧化：

結構變化

原本的 10、11 位碳碳雙鍵：

核心觀念

本題考查 Ticlopidine、Clopidogrel 與 Prasugrel 的共同藥理機制及其「前驅藥（prodrug）活化」概念。三者皆屬於 thienopyridine 類抗血小板藥物，經肝臟 CYP450 酵素代謝後形成具活性的硫醇代謝物，與血小板 $P2Y_{12}$ 受體形成不可逆共價鍵。

解題方法

作答應分為兩個層次：

1. 由結構判斷三者為含硫之 thienopyridine 前驅藥。
2. 說明其代謝活化、受體抑制及抑制血小板聚集的完整路徑。

三者的共同反應可簡化表示如下：

活性硫醇代謝物與 $P2Y_{12}$ 受體上的半胱胺酸（cysteine）巰基形成二硫鍵：

其中 Protein-SH 代表 $P2Y_{12}$ 受體上的 cysteine 巰基。由於形成共價二硫鍵，受體抑制具有不可逆性，血小板必須產生新的 $P2Y_{12}$ 受體後，功能才會逐漸恢復。

三種藥物的結構與代謝活化

圖二所示三者均具有：

• 含氮的 bicyclic thienopyridine 核心；
• 可被肝臟氧化活化的硫原子；
• Ticlopidine、Clopidogrel 與 Prasugrel 之取代基不同，因此代謝效率、起效速度及藥效強度有所差異。

可用共同結構變化表示：

Clopidogrel 與 Prasugrel 的酯基可先經水解或伴隨氧化代謝；三者最終均形成含有反應性巰基的活性代謝物。該巰基與 $P2Y_{12}$ 受體的 cysteine 殘基形成：

此為本題要求「以結構式表示」的核心結構反應。

藥理作用機制

生理狀態下，血小板受到 ADP 刺激後，ADP 與 $P2Y_{12}$ 受體結合。$P2Y_{12}$ 為與 $G_i$ 蛋白偶聯的 G-protein-coupled receptor，活化後會：