113 高普考高考三級 藥事 藥物分析與生藥學及藥劑學 考古題詳解

核心觀念

Henderson–Hasselbalch equation（Henderson–Hasselbalch 方程式）描述弱酸／共軛鹼或弱鹼／共軛酸在溶液中的比例，如何與溶液的 pH、藥物的 pKa 相關。藥理學與藥物化學常用它估算藥物的離子化比例，並據此理解溶解度、膜通透性與體內分布。

弱酸的解離為：

其酸解離常數為：

取負對數並整理，可得弱酸形式：

其中 $HA$ 是未解離、未帶電的弱酸；$A^-$ 是解離後帶負電的共軛鹼。

弱鹼通常以其共軛酸形式表示：

因此：

其中 $BH^+$ 是帶正電的共軛酸；$B$ 是未帶電的弱鹼。

解題方法

本題要求「詳述」，作答宜依序說明方程式的來源、弱酸與弱鹼的形式、pH 與 pKa 的關係，以及在藥物離子化上的意義。

以弱酸為例，從 $K_a$ 定義出發：

移項後取負對數：

利用 $pH=-\log[H^+]$、$pK_a=-\log K_a$，得到：

弱鹼的共軛酸解離為 $BH^+ \rightleftharpoons H^+ + B$，由同樣的整理方式可得：

這兩式分子與分母的排列，分別是「解離型／未解離型」：弱酸為 $A^-/HA$，弱鹼為 $B/BH^+$。

pH、pKa 與離子化比例

當 $pH=pK_a$ 時，對數項為零，表示兩種型態濃度相等：

因此，單一可解離基團的藥物在 $pH=pK_a$ 時，離子化型與未離子化型各占約 50%。

由方程式也可快速判斷：

核心觀念

本題利用 EIMS 的分子離子峰、特徵裂解及質荷比判斷結構：

• 分子離子峰 $M^{+\bullet}$ 可由分子式計算分子量。
• 苯甲醯離子 $\ce{C6H5CO+}$ 的 $m/z=105$。
• 苯基離子 $\ce{C6H5+}$ 的 $m/z=77$。
• 芳香族羰基化合物常在羰基兩側發生鍵裂解，形成穩定的共振離子。
• 含氮化合物須符合氮規則：奇數分子量通常表示含有奇數個氮原子。

一、Impurity A 的結構判定

1. 分子離子峰

Imp. A 分子式為 $\ce{C15H12O2}$：

圖二中有 $m/z=224$，因此 $m/z=224$ 為分子離子峰：

2. 主要特徵峰分析

$m/z=105$ 為苯甲醯離子：

$m/z=77$ 為苯基離子：

$m/z=209$：

表示分子離子脫去 $\ce{CH3^{\bullet}}$，符合分子中存在乙醯基 $\ce{-COCH3}$。

$m/z=181$：

表示脫去乙醯基自由基 $\ce{CH3CO^{\bullet}}$，亦支持乙醯基的存在。

因此，Imp. A 為具有苯甲醯基及乙醯基的二芳基酮：

可寫成：

其中乙醯基位於相對於 benzophenone 羰基的間位。

二、Imp. A 的片段結構

$m/z=77$

苯基離子：

結構表示為：

$m/z=105$

苯甲醯離子：

亦可寫成：

其形成是 benzophenone 羰基與苯環之間發生 $\alpha$-裂解，產生具有共振穩定性的苯甲醯離子。

$m/z=209$

由分子離子脫去甲基自由基：

因此：

$m/z=181$

由分子離子脫去乙醯基自由基：

其主要離子可表示為：

$m/z=147$

此峰可表示為含有同一芳香環及兩個羰基的離子：

其組成為 $\ce{C9H7O2+}$：

三、Impurity B 的結構判定

1. 分子量與氮規則

Imp. B 分子式為 $\ce{C16H13NO}$：

核心觀念

本題考查生藥的「植物來源—代表性成分—主要藥理用途」配對。作答時需辨認各成分常見的生藥來源與植物部位，再以主要藥理作用連結臨床或傳統用途。題目不是選擇題，以下依五種成分逐一說明。

解題方法

先由成分名稱聯想到代表性生藥，再確認其藥理分類與用途。答題時宜寫出植物學名、常用生藥名或藥用部位，以及主要作用；若成分有歷史用途與現代用途之別，則以主要用途為主，並簡要註明。

（一）Pilocarpine

• **生藥來源：**毛果芸香葉（Jaborandi），來自芸香科毛果芸香屬植物，常見來源為 Pilocarpus microphyllus，藥用部位為葉。
• **主要成分分類與作用：**咪唑類生物鹼；為毒蕈鹼型乙醯膽鹼受體致效劑，可促進副交感神經作用，使瞳孔縮小並增加房水流出。
• **主要用途：**點眼用於青光眼，以降低眼壓；口服亦可用於乾口症，促進唾液分泌。

（二）Vinblastine

• **生藥來源：**長春花（Madagascar periwinkle），即夾竹桃科長春花 Catharanthus roseus，又稱 Vinca rosea。
• **主要成分分類與作用：**長春花生物鹼，屬雙吲哚類生物鹼；抑制微管形成與細胞分裂。
• **主要用途：**抗腫瘤藥，常用於霍奇金淋巴瘤等癌症治療。

（三）Santonin

• **生藥來源：**蛔蒿（wormseed、Cina），主要取自菊科 Artemisia cina 的乾燥頭狀花序；傳統生藥名為蛔蒿花或蛔蟲子。
• **主要成分分類與作用：**倍半萜內酯類成分，具有驅蟲作用。
• **主要用途：**過去用於驅除蛔蟲等腸道蠕蟲，現已少用，主要因其毒性及較安全有效的替代藥物已普及。

（四）Silymarin

• **生藥來源：**水飛薊（Milk thistle），即菊科水飛薊 Silybum marianum 的果實。
• **主要成分分類與作用：**水飛薊素是多種黃酮木脂素的混合物，具有抗氧化及肝臟保護相關作用。

核心觀念

本題考查五種常見生藥的基原、主要化學成分及其對應用途。作答時要把「哪一類成分產生何種藥理作用」連起來，尤其要分辨：

• 銀杏的黃酮配醣體與萜類內酯。
• 阿片中不同生物鹼的作用並不相同。
• 檳榔的主要生物鹼 arecoline 具有膽鹼性作用。
• 辣椒的辣味與外用止痛作用主要來自 capsaicin。
• 黑芥子經酵素水解後才產生具刺激性的揮發油。

解題方法

逐味生藥依「基原與藥用部位 → 主要成分 → 成分作用及用途」作答。用途應盡量指出代表性成分所致的藥理作用；若該生藥的不同成分作用不同，則分別列出，避免把整味生藥的作用都歸到單一成分。

各生藥詳解

（一）Ginkgo（銀杏）

**基原與部位：**銀杏科植物銀杏 Ginkgo biloba 的葉。

主要成分：

• 黃酮類配醣體（flavone glycosides），水解後主要為 quercetin、kaempferol、isorhamnetin 等黃酮類。
• 萜類內酯（terpene lactones），包括 ginkgolides A、B、C、J，以及 sesquiterpene bilobalide。
• 葉中另含 ginkgolic acids 等烷基酚類；標準化藥用萃取物會控制其含量，以降低不良影響。

**用途：**銀杏葉標準化萃取物用於改善認知功能或周邊循環相關症狀；其萜類內酯中，ginkgolide B 可拮抗血小板活化因子（PAF）。考題作答宜以「改善周邊血液循環及認知功能」概括，並指出活性成分為黃酮配醣體與萜類內酯。

（二）Opium（阿片）

**基原與部位：**罌粟科植物 Papaver somniferum 未成熟蒴果割傷後流出的乳汁，乾燥凝固而成。

**主要成分：**含多種異喹啉類生物鹼，主要包括：

• **Morphine（嗎啡）：**強效 opioid 止痛。
• **Codeine（可待因）：**鎮咳，亦有較弱的止痛作用。
• **Papaverine（罌粟鹼）：**平滑肌鬆弛、解痙；不屬於 opioid 止痛生物鹼。
• **Noscapine（那可汀）：**鎮咳，無典型嗎啡樣止痛作用。
• **Thebaine（蒂巴因）：**主要作為半合成 opioid 藥物的原料。

**用途：**傳統上阿片可鎮痛、鎮咳、止瀉及鎮靜；現代臨床主要使用由阿片分離或衍生的單一成分藥物，依成分分別發揮止痛、鎮咳或解痙作用。回答時須避免將 papaverine 的解痙作用誤列為嗎啡樣止痛作用。

（三）Areca（檳榔）

**基原與部位：**棕櫚科植物檳榔 Areca catechu 的成熟種子。

主要成分：

• 生物鹼以 **arecoline（檳榔鹼）**為代表，另含 arecaidine、guvacoline、guvacine 等。
• 種子亦含鞣質、多酚類、脂肪油及兒茶素類。

核心觀念

本題考查五味常用中藥的基源植物科名、代表性化學成分與主要藥理作用。作答時應把植物分類、成分類別與作用配對；成分可列代表性指標或活性成分，藥理作用則以生藥學與藥理學常見重點為主。

科名可用植物拉丁學名核對：當歸、柴胡屬繖形科；白芍屬毛茛科；葛根屬豆科；麥門冬傳統分類列百合科，現代分類常列天門冬科。

解題方法

每味藥按「基源植物與科名 → 主要成分 → 藥理作用」作答。成分不宜只寫「皂苷」或「黃酮」等大類，應盡量補上代表性化合物；藥理作用可分列現代藥理效應及其與傳統功效的關聯。

各藥材解析

（一）當歸

• **基源與科名：**當歸為繖形科（Apiaceae；舊稱 Umbelliferae）植物當歸 Angelica sinensis 的乾燥根。
• **主要成分：**揮發油成分，如藁本內酯（ligustilide）；酚酸類，如阿魏酸（ferulic acid）；另含多醣、香豆素類等。
• **藥理作用：**具有抗血小板聚集、改善微循環及血管舒張等作用；阿魏酸與揮發油成分與其抗氧化、抗發炎及平滑肌調節作用有關。傳統功效常概括為補血、活血、調經、止痛。

（二）白芍

• **基源與科名：**白芍為毛茛科（Ranunculaceae）植物芍藥 Paeonia lactiflora 的乾燥根。
• **主要成分：**單萜苷類為代表，主要包括芍藥苷（paeoniflorin）、白芍苷（albiflorin）；另含鞣質、黃酮類等。
• **藥理作用：**芍藥苷等具有鎮痛、抗發炎及解痙作用，對平滑肌收縮有調節效果；另有抗氧化、免疫調節等研究。傳統功效常概括為養血、柔肝、緩急止痛、斂陰止汗。

（三）柴胡

• **基源與科名：**柴胡為繖形科（Apiaceae；舊稱 Umbelliferae）植物柴胡屬藥用植物的乾燥根，常見基源包括北柴胡 Bupleurum chinense 及狹葉柴胡 Bupleurum scorzonerifolium。
• **主要成分：**柴胡皂苷（saikosaponins），如柴胡皂苷 a、c、d；另含揮發油、黃酮、多醣及香豆素類。

核心觀念

藥品溶離速率是固體藥物進入溶液的速度，常以 Noyes–Whitney 方程式說明：

其中，$\frac{dM}{dt}$ 為溶離速率、$D$ 為藥物在溶媒中的擴散係數、$A$ 為固液接觸的有效表面積、$h$ 為藥物表面擴散層厚度、$C_s$ 為藥物在表面的飽和溶解度、$C$ 為溶媒主體中的藥物濃度。此式亦稱 Nernst–Brunner 修正式。

方程式指出，溶離速率與有效表面積、擴散係數及濃度差成正比，與擴散層厚度成反比。實際上，藥品特性、溶媒條件與製劑設計都會透過這些變數影響溶離。

解題方法與影響因素

依方程式逐項說明各變數，再補充會改變這些變數的藥品與操作因素：

1. 有效表面積 $A$：粒徑越小，總表面積通常越大，溶離速率越快。因此微粉化可加速溶離。粉末聚集、潤濕不良或錠劑崩解不完全，則會減少實際接觸溶媒的表面積。

2. 飽和溶解度 $C_s$：溶解度越高，表面至溶媒主體的濃度差通常越大，溶離越快。藥物的化學結構、鹽類型態、晶型、結晶度與溶媒均會影響溶解度；無定形型態通常比穩定結晶型態容易溶解。

3. 溶媒主體濃度 $C$ 與濃度梯度：$C_s-C$ 越大，溶離越快。增加溶媒體積或更新溶媒，可避免藥物在溶媒中累積至接近飽和，維持較大的濃度梯度。

核心觀念

本題考查口服修飾釋放錠劑的設計目的，以及「延遲開始釋放」和「延長釋放時間」對血中濃度曲線的不同影響。

• Delayed-release tablets（延遲釋放錠）：服用後不立即釋出藥物，而是在一段延遲後，或到達特定腸胃道部位才開始釋放。典型設計是使用腸溶衣，使錠劑通過胃部後才在較高 pH 的腸道環境中崩散或溶解。
• Extended-release tablets（延長釋放錠）：藥物在較長時間內逐步釋出，以延長吸收與作用時間，常用於降低給藥頻率、減少血中濃度峰谷變化。

兩者的關鍵差別是：delayed release 改變釋放開始的時間或部位；extended release 延長藥物釋放的時間。

解題方法

先判斷劑型設計要改變的是「何時開始釋放」，還是「釋放持續多久」，再將其對應到口服吸收後的血中濃度曲線。

Delayed-release 的設計考量包括保護酸不穩定藥物免受胃酸破壞、避免藥物在胃內造成局部刺激、避免在不適合吸收的部位釋放，以及將藥物送至預定腸道部位釋出。腸溶衣主要提供胃內保護與延遲釋放；藥物一旦在腸道釋出，其後的吸收速度仍取決於藥物特性與製劑設計。

核心觀念

「劑型單元含量均一度」是確認同一批製劑中，各個單一劑型單元所含藥品主成分的量，是否在藥典規定範圍內一致。它評估的是每錠所含藥物的變異，不是只看整批錠劑的平均含量是否合格。

藥典主要提供兩種測定方法：

• 含量均一度法（Content Uniformity, CU）：逐錠測定主成分含量。
• 重量變異法（Weight Variation, WV）：先測定錠重，再依錠重及批次平均含量估算各錠主成分含量。

含量均一度法可用於各種情況；未包衣錠在符合特定條件時可採重量變異法。

解題方法：未包衣錠的測定程序

一、選擇測定方法

未包衣錠符合下列兩項條件時，可採重量變異法：

1. 每錠所含主成分不少於 $25\ \mathrm{mg}$。
2. 主成分占錠重不少於 $25\%$。

也就是兩項條件都要符合。若任一項不符合，原則上採含量均一度法。含量均一度法可適用於所有情況。

二、含量均一度法

隨機取 $10$ 錠，逐錠依個別專論所列方法測定主成分含量，並將每錠結果換算為標示量百分比，計算平均值 $\bar X$ 與標準差 $s$。

三、重量變異法

隨機取 $10$ 錠，分別稱重；再依藥典方法測定這些錠劑的平均含量。以每錠重量相對於平均錠重的比例，估算各錠主成分含量：

其中，$x_i$ 為第 $i$ 錠估算的標示量百分比，$w_i$ 為第 $i$ 錠重量，$\bar w$ 為 $10$ 錠平均重量，$A$ 為依批次含量測定結果換算的平均標示量百分比。接著由各錠的估算含量計算 $\bar X$ 與 $s$。

四、計算接受值並判定

兩種方法都以接受值（Acceptance Value, AV）評估結果：