108 關務特考三等 藥事 藥理學與藥物化學 考古題詳解

核心觀念

本題為典型的「藥理學與藥物化學」申論型核心名詞解釋題，測驗考生對跨系統（自泌素、抗發炎、血液、心血管、抗感染、呼吸系統）代表性藥物的掌握度。評分重點聚焦於兩大要素：

1. 作用機轉（Mechanism of Action, MoA）：必須包含藥物的受體或酵素標靶（Target）、生物化學作用途徑（抑制、致效或拮抗）、細胞內下游訊息傳導路徑（如 $\text{cAMP}$、$\text{cGMP}$、酵素反應阻斷），以及最終引發的生理與組織效應。
2. 主要臨床用途（Clinical Uses）：必須精確寫出適應症名稱（如特定疾病階段、急性緩解或慢性維持、是否為首選用藥）。

解題方法

本題滿分為 24 分，共有 6 小題，平均每小題 4 分。國家考試閱卷評分標準通常落於「機轉 2 分、臨床用途 2 分」。答題策略應採「條列式、層次化」架構：

• 機轉拆解三層次：分子標靶（酵素／受體） $\rightarrow$ 訊號傳遞／代謝阻斷 $\rightarrow$ 細胞與生理效應。
• 臨床用途聚焦精確：列出 2～3 項具代表性之主要適應症，並標註劑型特性或給藥時機（如急性救急 vs. 長期控制）。

各題詳解與分析

(一) Celecoxib

• 作用機轉：

1. 選擇性 COX-2 抑制劑：高選擇性抑制環氧合酶-2（Cyclooxygenase-2, COX-2），對誘導型發炎反應酵素 COX-2 的親和力遠高於構成型保護性酵素 COX-1。
2. 阻斷前列腺素生成：抑制花生四烯酸（Arachidonic acid）轉化為促發炎的前列腺素（如 $\text{PGE}_2$），達到抗發炎、鎮痛及解熱作用。
3. 保留胃黏膜保護力：因不干擾 COX-1 所調控之胃腸黏膜保護因子（$\text{PGI}_2$、$\text{PGE}_2$）生成與血小板凝集，胃腸道潰瘍及出血風險顯著低於傳統非選擇性 NSAIDs。
4. 藥化結構特徵：化學結構具 diaryl-substituted pyrazole 骨架，其苯磺醯胺基（$-\text{SO}_2\text{NH}_2$）能專一嵌入 COX-2 活性中心側口袋（side pocket，由 Val523 殘基形成），而不易進入空間較狹窄的 COX-1（具 Ile523 殘基）。

• 主要臨床用途：

1. 發炎性關節炎之疼痛與發炎緩解：骨關節炎（Osteoarthritis）、類風濕性關節炎（Rheumatoid arthritis）、僵直性脊椎炎（Ankylosing spondylitis）。
2. 急性疼痛與痛經：成人急性疼痛、原發性痛經（Primary dysmenorrhea）。
3. 家族性腺瘤性息肉症（FAP）：作為輔助療法以減少大腸息肉數量。

(二) Montelukast

• 作用機轉：

1. 選擇性白三烯受體拮抗劑（LTRA）：專一性競爭結合於氣道與血管平滑肌上的「半胱胺醯白三烯第 1 型受體」（Cysteinyl leukotriene receptor 1, $\text{CysLT}_1$）。
2. 阻斷白三烯效應：阻斷內源性白三烯（$\text{LTD}_4$、$\text{LTC}_4$、$\text{LTE}_4$）與受體結合，抑制其誘發的平滑肌劇烈收縮、血管通透性增加、組織水腫、黏液高分泌及嗜酸性球（Eosinophil）趨化聚集。

• 主要臨床用途：

1. 支氣管氣喘之長期維持治療：用於輕至中度氣喘的預防與長期控制，特別適用於阿斯匹靈誘發性氣喘（AERD）及運動誘發性支氣管痙攣（EIB）。
2. 過敏性鼻炎：緩解季節性或常年性過敏性鼻炎的日間與夜間鼻部症狀。

(三) Ticlopidine

• 作用機轉：

1. 噻吩並吡啶類（Thienopyridine）抗血小板前驅藥（Prodrug）：口服後需經肝臟細胞色素 P450（CYP450）系統代謝活化。
2. 不可逆抑制 $\text{P2Y}_{12}$ 受體：其活性代謝物以雙硫鍵與血小板表面的 ADP 受體（$\text{P2Y}_{12}$）不可逆結合，抑制腺苷酸環化酶（Adenylyl cyclase）的活性下調，阻斷 ADP 活化血小板膜表面醣蛋白 GP IIb/IIIa 複合體，進而永久抑制血小板凝集，作用持續至血小板生命週期結束（約 7～10 天）。

• 主要臨床用途：

1. 缺血性中風次級預防：用於對阿斯匹靈不耐受、過敏或治療無效之血栓性腦中風高風險患者。
2. 冠狀動脈支架血栓預防：經皮冠狀動脈介入術（PCI）放置血管支架後，與阿斯匹靈併用以降低亞急性血管內血栓風險。

(四) Nitroglycerin (Glyceryl trinitrate, NTG)

• 作用機轉：

1. 轉化釋放一氧化氮（$\text{NO}$）：屬於有機硝酸酯類血管擴張劑。進入血管平滑肌細胞後，經粒線體醛去氫酶-2（Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2, ALDH-2）等酵素生物轉化，還原釋出一氧化氮自由基（$\cdot\text{NO}$）。
2. 活化 sGC 與增加 $\text{cGMP}$：$\text{NO}$ 活化可溶性鳥苷酸環化酶（Soluble guanylyl cyclase, sGC），使 GTP 轉化為 $\text{cGMP}$，進而活化蛋白激酶 G（PKG）。
3. 降低細胞內鈣離子：促使肌球蛋白輕鏈去磷酸化（MLCK 去活化、MLCP 活化），並將 $\text{Ca}^{2+}$ 泵出或回攝至肌漿網，促使血管平滑肌舒張。
4. 血流動力學效應：治療劑量下優先擴張全身大型靜脈（容量血管），顯著降低心臟前負荷（Preload）與心室舒張末期壓，減少心肌氧氣消耗；較高劑量時亦擴張心外膜冠狀動脈，解除血管痙攣、改善缺血區側支循環灌流。

• 主要臨床用途：

1. 心絞痛急性發作之緩解首選：舌下含錠（Sublingual）或舌下噴劑，用於勞力型（穩定型）及變異型（Prinzmetal's）心絞痛急性胸痛發作時的迅速緩解與預防性給藥。
2. 急性冠心症（ACS）與急性肺水腫：靜脈注射（IV）用於急性心肌梗塞伴隨的心絞痛、難治性心衰竭及高血壓急症。
3. 慢性心絞痛長期預防：穿皮貼片（Transdermal patch）或長效製劑。

(五) Itraconazole

• 作用機轉：

1. 抑制黴菌麥角固醇生合成：屬於三唑類（Triazole）廣效抗黴菌藥物。

核心觀念

本題測驗自主神經系統藥理學中副交感神經蕈鹼類受體（Muscarinic acetylcholine receptors, mAChRs）​之訊息傳遞路徑與生理調控機制。

1. 受體分類與 G 蛋白偶聯：

• 蕈鹼類受體為七次跨膜的 G 蛋白偶聯受體（GPCR）。
• 奇數亞型（$M_1, M_3, M_5$）主要偶聯至 $G_q$ 蛋白，啟動磷脂酶 C（Phospholipase C, PLC）路徑。
• 偶數亞型（$M_2, M_4$）主要偶聯至 $G_i$ 蛋白，抑制腺苷酸環化酶（Adenylyl cyclase, AC）路徑，並調控離子通道。

2. 第二信差級聯反應：

• $G_q \rightarrow \text{PLC} \rightarrow \text{PIP}_2$ 水解為三磷酸肌醇（$\text{IP}_3$）與二醯甘油（$\text{DAG}$）。
• $G_i \rightarrow \text{抑制 AC} \rightarrow$ 環腺苷單磷酸（$\text{cAMP}$）生成減少。

3. 效應器與離子通道調控：

• $\text{IP}_3$ 調控內質網／肌漿網釋放 $\text{Ca}^{2+}$；$\text{DAG}$ 活化蛋白激酶 C（Protein kinase C, PKC）。
• $\text{cAMP}$ 下降減弱蛋白激酶 A（Protein kinase A, PKA）活性；$G_{\beta\gamma}$ 次單元直接開放心臟內向整流鉀通道（$K_{\text{ACh}}$ 通道）。

解題方法

申論題型每小題 6 分，配分均勻，採「條列化、模組化」架構能確保完整掌握評分點：

1. 第 (一) 小題（第二信差消長）：以 $G$ 蛋白偶聯分類為核心，明確指出各受體受神經傳導物質（主要為乙醯膽鹼，Acetylcholine, ACh）作用後，「刺激（增加）」或「抑制（減少）」何種第二信差。
2. 第 (二) 小題（酶與離子調控）：將上一小題的第二信差往下游延伸，分別論述 $\text{IP}_3/\text{DAG}$ 調控的酶（PKC、MLCK、eNOS）與離子（$\text{Ca}^{2+}$），以及 $\text{cAMP}$ 與 $G_{\beta\gamma}$ 調控的酶（PKA）與離子（$\text{K}^+、\text{Ca}^{2+}$）。
3. 第 (三) 小題（組織分布）：按「$M_1$ 偏神經系統與胃壁」、「$M_2$ 偏心臟與突觸前膜」、「$M_3$ 偏平滑肌與外分泌腺」定位主要器官。
4. 第 (四) 小題（生理反應）：緊扣副交感神經「Rest and Digest」作用，將受體分布與下游生理現象對應（心跳減慢、腺體分泌、平滑肌收縮、血管擴張等）。

評分要點與答題架構剖析

• 第 (一) 小題陷阱：許多考生漏寫「刺激」或「抑制」，僅回答第二信差名稱。必須明確標記「刺激 $\text{IP}_3/\text{DAG}$ 產生」或「抑制 $\text{cAMP}$ 產生」。
• 第 (二) 小題關鍵：$M_2$ 受體的離子調控不僅止於酵素，其 $G_{\beta\gamma}$ 次單元直接開啟心肌 $K_{\text{ACh}}$ 通道造成過極化（Hyperpolarization），是閱卷老師極為看重的給分關鍵點。
• 第 (三) 小題關鍵：$M_3$ 在血管內皮細胞（Vascular endothelium）的分布必須提及，這是解釋後續一氧化氮（$\text{NO}$）介導血管放鬆的核心依據。
• 第 (四) 小題關鍵：敘述生理反應時應避免只寫「放鬆」或「收縮」，須指定受質部位（如：支氣管平滑肌收縮、胃腸道括約肌放鬆、睫狀肌收縮造成調節痙攣等）。

解題技巧

• 數字分組記憶法：
• 奇數型（$M_1, M_3$） $\rightarrow G_q \rightarrow \text{PLC} \uparrow \rightarrow \text{IP}_3 \uparrow, \text{DAG} \uparrow \rightarrow \text{Ca}^{2+} \uparrow, \text{PKC} \uparrow$。
• 偶數型（$M_2$） $\rightarrow G_i \rightarrow \text{AC} \downarrow \rightarrow \text{cAMP} \downarrow \rightarrow \text{PKA} \downarrow$；並伴隨 $K_{\text{ACh}} \uparrow$（$\text{K}^+$ 外流）。
• 口訣快速檢視：
• $M_1$：腦、胃（CNS、胃壁細胞）。
• $M_2$：心（心臟傳導與心肌）。
• $M_3$：腺體、平滑肌、內皮（分泌增加、平滑肌收縮、內皮釋放 $\text{NO}$ 擴張血管）。

【答案】

(一) 神經傳導物質作用於 M1、M2 及 M3 受體調控之第二信差

當內生性神經傳導物質乙醯膽鹼（Acetylcholine, ACh）結合並活化受體時：

1. $M_1$ 受體：

• 偶聯 $G_q$ 蛋白，刺激活化膜結合型磷脂酶 C（Phospholipase C-$\beta$, PLC-$\beta$），催化磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸（$\text{PIP}_2$）水解。
• 刺激產生之第二信差：三磷酸肌醇（$\text{Inositol 1,4,5-trisphosphate, IP}_3$）與二醯甘油（$\text{Diacylglycerol, DAG}$）。

2. $M_2$ 受體：

• 偶聯 $G_i$ 蛋白，其 $\alpha_i$ 次單元抑制腺苷酸環化酶（Adenylyl cyclase, AC）的活性。
• 抑制產生之第二信差：環腺苷單磷酸（$\text{Cyclic adenosine monophosphate, cAMP}$），使細胞內 $\text{cAMP}$ 濃度下降。

3. $M_3$ 受體：

核心觀念

本題考辨認藥物骨架，並將其轉換成主要的活性代謝物。作答時須掌握各藥物的關鍵代謝變化：前驅藥水解、核苷酸活化、異噁唑環開裂，以及葡萄醣醛酸結合。

解題方法與結構

(1) Carbimazole → Methimazole（甲硫咪唑）

原圖是 carbimazole，咪唑環的氮上接有乙氧羰基。代謝時移除這個乙氧羰基，留下咪唑環上的甲基及硫酮基。

應畫成 1-甲基咪唑-2-硫酮：保留五員咪唑環與環上硫酮基 $C=S$，移除 $N-C(=O)-OCH_2CH_3$。

(2) 5-Fluorouracil → FdUMP

原圖是 5-fluorouracil（5-FU）。主要活性代謝物之一是 5-氟-2′-去氧尿苷-5′-單磷酸（FdUMP）。

畫法：保留 5-FU 的含氟尿嘧啶環，以環上 $N1$ 接上 β-D-2′-去氧核糖，再於核糖 $5′$ 位的氧接上磷酸基 $-OPO_3H_2$。FdUMP 會抑制 thymidylate synthase。5-FU 另有可作用於 RNA 的活性代謝物 FUTP；本小題以 FdUMP 為代表作答。

(3) Leflunomide → Teriflunomide

原圖是 leflunomide。代謝後異噁唑環開裂，形成活性代謝物 teriflunomide（A77 1726）。

核心觀念

本題考藥物化學中的「結構辨識與藥理標的配對」：先由特徵骨架辨認藥物，再寫出其主要抑制的酵素或作用的受體。部分藥物是前驅藥，作答時應指出其活性代謝物及作用標的。

解題方法

先找容易辨認的結構特徵：例如他汀類的稠合環與內酯側鏈、β-lactam 環、trimethoxybenzyl 嘧啶骨架、quinazoline 核心，以及帶胺基與乙酯基的環己烯結構。辨認藥物後，配對其藥理標的；若藥物以活性代謝物產生藥效，也一併說明。

各結構判讀

(1) Lovastatin（洛伐他汀） 此結構具稠合十氫萘環與內酯型側鏈，屬於他汀類藥物。抑制 HMG-CoA 還原酶，降低膽固醇合成。

(2) Clavulanic acid（克拉維酸） 具 β-lactam 環，為 β-lactamase 抑制劑。抑制細菌的 β-lactamase，常與 β-lactam 類抗生素併用，以減少抗生素被酵素水解。

(3) Hydroxyurea（羥基脲） 結構為羥基取代的尿素。抑制 核糖核苷酸還原酶（ribonucleotide reductase），減少去氧核苷酸生成。

(4) Nevirapine（奈韋拉平） 此結構是含兩個吡啶環的稠合二氮雜環酮骨架，帶有甲基與環丙基，為非核苷類抗 HIV 藥物。抑制 HIV-1 反轉錄酶，並結合其變構位點。

核心觀念

本題考查青黴素的抗菌範圍與化學穩定性、β-lactam 環與一般醯胺鍵的反應性差異，以及由 Penicillin G 製備半合成青黴素的選擇性去醯化與側鏈修飾。

Penicillin G 的 β-lactam 環是抗菌活性所必需的結構。反應條件若造成此環水解開環，藥物即失去活性；因此製備 6-APA 時，須選擇只切除 C-6 側鏈的溫和方法。

解題方法與分題作答

（一）Penicillin G 的抗菌範圍、口服無效與 β-lactamase 敏感性

狹效性原因：​Penicillin G 對許多革蘭氏陽性菌具有活性，但對革蘭氏陰性菌的活性較受限，其中一項原因是革蘭氏陰性菌的外膜會阻礙藥物進入。另有些細菌會製造 β-lactamase，水解 β-lactam 環，使 Penicillin G 失活，進一步限制其抗菌範圍。

口服效果差：​Penicillin G 在胃酸中不穩定。酸性條件會促進其降解；側鏈醯胺羰基可參與鄰基催化反應，使 β-lactam 環更容易發生開環或重排，降低可吸收的活性藥物量，因此不適合口服使用。

易被 β-lactamase 水解：​Penicillin G 的側鏈缺乏足以遮蔽 β-lactam 環的龐大取代基，酵素較容易接近並水解 β-lactam 醯胺鍵。開環後即失去抗菌活性。

（二）β-lactam 醯胺鍵為何比 C-6 側鏈醯胺鍵容易水解？

一般醯胺鍵可由氮原子的孤電子對與羰基形成共振，使羰基碳的親電性降低，較不容易受到親核攻擊。

β-lactam 環是四員環，環張力迫使醯胺氮偏離一般醯胺所需的平面構型，氮孤電子對與羰基的共振減弱。羰基碳因此較具親電性；加上開環可釋放環張力，水解反應較有利。相較之下，C-6 側鏈醯胺鍵不受小環幾何限制，共振較完整，水解較慢。

（三）步驟 A 如何將 Penicillin G 轉變為 6-APA？

步驟 A 使用 penicillin acylase，又稱 penicillin amidase，以酵素催化方式選擇性水解 C-6 側鏈醯胺鍵，去除 phenylacetyl 側鏈，生成 6-APA 與 phenylacetic acid。

此法在溫和條件下選擇性切除側鏈，保留 β-lactam 環，因此能避免強酸或強鹼同時破壞 β-lactam 醯胺鍵。步驟 B 再將 6-APA 的 C-6 胺基接上指定側鏈，製得 Ampicillin 等半合成青黴素。

（四）Ampicillin 的 α-NH₂ 為何是拉電子基？