110 調查局特考三等 醫學鑑識組 遺傳學 考古題詳解

第 一 題　遺傳名詞解釋

（一）染色體彩塗（chromosome painting）

核心觀念

染色體彩塗是利用一組針對某一整條染色體、由許多不同位置 DNA 探針組成的螢光原位雜交探針（whole chromosome painting probe），使該染色體在顯微鏡下呈現特定螢光顏色，以辨識其來源及是否發生染色體重排。

其基本原理是：

1. 將染色體 DNA 變性，使雙股 DNA 分開。
2. 將帶有螢光標記的 DNA 探針與染色體互補序列雜交。
3. 以螢光顯微鏡觀察探針所結合的位置。

若同一染色體的螢光訊號出現在另一條染色體上，表示該處含有該染色體來源的片段，常提示轉位、插入或其他結構異常。

解題方法與應用

染色體彩塗主要用於：

• 複雜染色體重排的辨識。
• 轉位染色體來源的確認。
• 染色體片段的追蹤。
• 癌細胞染色體異常分析。
• 確認染色體標記（marker chromosome）的來源。

傳統染色體彩塗通常一次以單一顏色標記一條染色體；若同時使用多種顏色標記，則可形成多彩染色體核型分析（multicolor FISH）或光譜核型分析（spectral karyotyping, SKY），協助辨認多條染色體之間的複雜重排。

解題技巧與常見陷阱

染色體彩塗的重點是「辨識染色體來源」，不是用來精確測定單一基因的鹼基序列。其解析度通常低於基因座特異性 FISH 或 DNA 定序，對非常小的缺失、微小重複及點突變不一定能辨識。

【答案】 染色體彩塗是利用針對整條染色體的多重螢光 DNA 探針進行原位雜交，使特定染色體呈現特定顏色，以分析染色體來源及偵測轉位、插入、標記染色體與複雜結構重排的方法。

（二）粒線體異質性（mitochondrial heteroplasmy）

核心觀念

粒線體異質性是指同一個細胞、組織或個體內，同時存在正常粒線體 DNA（mtDNA）與突變粒線體 DNA 的現象。

粒線體具有下列特性：

• 一個細胞含有許多粒線體。
• 每一個粒線體可含有多份 mtDNA。
• mtDNA 具有多重拷貝。
• 粒線體主要經由母系遺傳。
• 細胞分裂時，正常與突變 mtDNA 會隨機分配至子細胞。

因此，個體的疾病表現不只取決於是否帶有突變，也取決於突變 mtDNA 所占的比例，稱為異質性比例：

解題方法與生物學意義

當突變 mtDNA 比例超過特定組織的功能閾值（threshold effect）時，細胞的氧化磷酸化功能受到明顯影響，才會出現臨床症狀。不同組織對能量缺乏的耐受度不同，因此同一個體可出現：

• 神經肌肉症狀。
• 心肌病變。
• 眼肌麻痺。
• 內分泌異常。
• 多系統粒線體疾病。

在細胞分裂與卵細胞形成過程中，mtDNA 的隨機分配會造成「複製分離」（replicative segregation），使同一家族成員、同一個體不同組織，甚至同一組織不同細胞的突變比例不同。

若細胞內幾乎全為突變 mtDNA，稱為粒線體同質性（homoplasmy）；若正常與突變 mtDNA 並存，則為粒線體異質性。

解題技巧與常見陷阱

不能僅以血液檢體的 mtDNA 突變比例推論全身各組織的突變比例，因為不同組織可能有不同程度的異質性。法醫遺傳學中，粒線體異質性也會造成樣本中 mtDNA 定序峰形混合及個體間比對判讀的複雜性。

【答案】 粒線體異質性是指同一細胞或個體內，同時存在正常與突變粒線體 DNA 的狀態。突變 mtDNA 的比例因組織、細胞及遺傳分配而異，當其超過組織特定的功能閾值時，便可能產生粒線體疾病表現。

（三）單親源兩倍體（uniparental disomy, UPD）

核心觀念

單親源兩倍體是指某一對同源染色體，兩份皆來自同一親本，另一親本則未提供該染色體的正常拷貝。

正常情況下：

• 一份同源染色體來自父親。
• 一份同源染色體來自母親。

單親源兩倍體則為：

或

UPD 不一定造成染色體數目改變，因此染色體總數可仍為正常的 $46$ 條。

類型

1. 異源二體（heterodisomy） 同一親本的兩條不同同源染色體皆傳給子代，通常源自減數分裂第一階段不分離。

2. 同源二體（isodisomy） 同一條親本染色體的兩份拷貝皆傳給子代，通常與減數分裂第二階段不分離或有絲分裂後複製有關。若原親本帶有隱性致病基因，可能因同源二體而使子代成為純合狀態。

形成機制

常見機制包括：

• 三體救援（trisomy rescue）。
• 單體救援（monosomy rescue）。
• 配子互補。
• 有絲分裂過程的染色體錯誤分離。

例如，若受精時形成三體胚胎，之後丟失其中一條染色體，若丟失的是另一親本來源的染色體，即可形成 UPD。

致病機轉

UPD 造成疾病的主要原因包括：

核心觀念

本題考查災難罹難者之「災難受害者鑑識」（Disaster Victim Identification, DVI）中，利用 DNA 分型進行性別辨識與身分鑑定的完整設計。核心原則是：

1. 先由罹難者遺體或遺骸取得「待鑑定樣本」。
2. 再取得死者生前樣本，或其生物學親屬樣本作為「比較樣本」。
3. 以 DNA 分子標記建立遺傳型，再以直接比對或親屬關係統計分析確認身分。
4. 對嚴重分解、燒灼、骨骼化及多屍體混雜案件，必須搭配嚴格的採樣、封存、污染防制、重複檢測及統計評估。

性別辨識主要回答「樣本屬於男性或女性」；身分鑑定則須回答「該樣本是否屬於特定個人」，兩者的證據強度與分析目的不同。

一、性別辨識之設計及方法

（一）檢體及前處理設計

優先採集保存 DNA 較佳的材料，例如：

• 深部肌肉、牙齒及長骨；
• 內臟或其他未嚴重腐敗組織；
• 毛髮根部；
• 遺體衣物、血液或其他附著生物性材料。

對高度腐敗或骨骼化樣本，應先以表面去污、紫外線照射、漂洗及無菌器械處理，並切取骨骼或牙齒內部組織，以降低外源 DNA 污染。

（二）以 Amelogenin 基因進行性別辨識

最常用設計是以 PCR 擴增 X 染色體與 Y 染色體上的 Amelogenin 基因。由於 AMELX 與 AMELY 在部分序列存在長度差異，使用同一組引子擴增後，以毛細管電泳或聚丙烯醯胺膠體分析片段長度：

• 女性通常為 $XX$，顯示單一 X 型片段；
• 男性通常為 $XY$，顯示 X 型及 Y 型兩個片段。

典型流程如下：

此方法適合納入多重 STR 試劑組，一次完成性別標記及多個常染色體 STR 分型。

（三）Y 染色體特異性標記確認

為避免單獨依賴 Amelogenin，男性樣本可增測：

• $SRY$ 基因；
• Y 染色體特異性 DNA 序列；
• Y-STR 標記。

$SRY$ 位於 Y 染色體，具有男性性別判定的重要意義。若 AMEL Y 訊號缺失，仍可藉由 $SRY$ 及其他 Y 特異性標記確認是否具有 Y 染色體來源。

女性樣本可搭配 X 染色體標記、常染色體標記或以 Y 特異性標記陰性結果輔助判讀。

（四）性別辨識的限制與補強

Amelogenin 並非絕對可靠，常見限制包括：

1. AMELY 基因缺失：部分男性的 AMELY 片段發生缺失，可能呈現類似女性的單一 X 型結果。
2. DNA 降解：Y 型片段較長時，降解樣本可能只留下較短的 X 型訊號。
3. 污染或混合樣本：女性 DNA 混入男性樣本，會造成複雜峰型。
4. 性染色體異常：如 $XXY$、$XO$、$XYY$ 等型態，可能使簡單的二分類判讀失效。
5. 嵌合或特殊發育狀況：染色體性別與外表性別不一致時，需以多標記綜合判斷。

因此，正式鑑識應採「Amelogenin 初篩＋$SRY$ 或其他 Y 特異性標記確認」的設計，並以完整 DNA 分型結果作為身分鑑定依據。

二、身分鑑定之設計及方法

（一）建立比較策略

身分鑑定可分為兩種主要模式：

1. 直接比對：將罹難者樣本與其生前已知樣本直接比較。
2. 親屬鑑定：沒有死者生前樣本時，採集父母、子女、兄弟姊妹等生物學親屬樣本，以遺傳關係推論身分。

生前樣本可包括：

• 血液、唾液或口腔黏膜拭子；
• 個人醫療檢體；
• 手術切除組織；
• 個人使用之牙刷、刮鬍刀、梳子；
• 具明確來源的個人物品。

親屬樣本則應優先採集一等親，例如父母、子女；若一等親不可得，再增加兄弟姊妹、祖父母、伯叔姑舅等較遠親屬，以提高統計鑑別力。

（二）常染色體 STR 分型

身分鑑定的主力是多重 PCR 擴增常染色體短串聯重複序列（autosomal STR）。STR 是由短序列重複次數形成的高度多型性標記，不同個體的等位基因組合通常不同。

標準流程為：

每一個 STR 座位通常具有一個來自父親、另一個來自母親的等位基因。若罹難者樣本與死者生前樣本在所有可判讀座位均一致，且無排除性矛盾，即可進行統計評估。

對降解樣本，應採用：

• 較短片段的 mini-STR；
• 增加可分析座位數；
• 以 SNP 作為補強；
• 使用重複萃取及重複 PCR 建立一致性結果。

（三）以親屬關係進行鑑定

核心觀念

本題考查由家系圖判斷遺傳模式，主要觀察：

1. 發病者與未發病者的婚配及子女發病比例。
2. 男女發病機率是否相近，以判斷是否為性聯遺傳。
3. 是否有「父傳子」現象，以排除 $X$ 連鎖遺傳。
4. 發病是否呈現連續世代出現，以判斷顯性或隱性遺傳。

圖中黑色代表發病，白色代表未發病。

解題方法

先分別觀察兩個家族：

• 家族一中，第一代為「發病女性 × 未發病男性」，第二代同時出現發病男性、發病女性及未發病子女。
• 家族一第二代中，發病男性與未發病女性婚配，第三代同時出現發病與未發病子女。
• 家族二中，第一代為「發病男性 × 未發病女性」，第二代亦同時出現發病男性、發病女性及未發病子女。
• 發病者在連續世代中出現，且男性、女性皆可發病。

若以常染色體顯性遺傳表示，發病者通常可視為雜合子 $Aa$，未發病者為 $aa$。當 $Aa$ 與 $aa$ 婚配時：

子代基因型比例為：

因此，理論上約有一半子女發病，且男女發病機率相同。圖中兩個家族均符合此種「發病者與未發病者婚配，子代約半數發病」的型態。

排除其他遺傳模式

1. 排除常染色體隱性遺傳

常染色體隱性遺傳通常可見未發病雙親生出發病子女，且疾病可能隔代出現。本圖中發病者在連續世代出現，且發病者與未發病者婚配後仍有相當比例子女發病，較符合顯性遺傳。

2. 排除 $X$ 連鎖隱性遺傳

核心觀念

三核苷酸重複序列擴增（trinucleotide repeat expansion）是指 DNA 中原本即存在的三個核苷酸重複序列，在生殖細胞形成或胚胎發育過程中，因重複單位數目異常增加而造成的動態突變。

常見重複形式包括：

• $CAG$：編碼麩胺酸（glutamine），形成 polyglutamine 蛋白。
• $CGG$：常位於基因 5′ 非轉譯區，可造成基因甲基化與轉錄沉默。
• $CTG$：常位於非轉譯區，可影響 RNA 功能及剪接調控。

其重要特徵如下：

1. 重複序列具有不穩定性：在有絲分裂或減數分裂時，重複單位數目可增加。
2. 具有世代遺傳的不穩定性：子代的重複次數可比親代更多。
3. 呈現遺傳早現（anticipation）：疾病在後代可能較早發病，且症狀較嚴重。
4. 存在重複次數臨界值：低於臨界值時通常正常；超過一定範圍後，基因功能或蛋白質結構受到破壞，產生疾病。
5. 重複增加的方式具有疾病特異性：有些疾病主要在父系傳遞時增加，有些則主要在母系傳遞時擴增。

分子機制通常與重複序列形成特殊二級結構有關。DNA 複製或修復時，重複序列容易形成髮夾結構（hairpin structure），導致 DNA 聚合酶錯位，產生重複單位插入，使重複次數逐代增加。

解題方法

本題要求三個部分：

1. 解釋三核苷酸重複序列擴增的定義。
2. 列舉兩種相關的人類遺傳疾病。
3. 說明這兩種疾病的主要病徵。

作答時應採用「定義—機制—疾病舉例—臨床表現」的架構。疾病最好選擇重複序列種類、致病基因及臨床症狀均具代表性的疾病，以完整呈現此類突變的特色。

疾病一：亨丁頓舞蹈症

致病基因與重複序列

亨丁頓舞蹈症（Huntington disease）由第 4 號染色體上的 HTT 基因異常所致，突變型為 $CAG$ 三核苷酸重複擴增。

$CAG$ 編碼麩胺酸，因此重複擴增會使 huntingtin 蛋白形成過長的 polyglutamine 區段，造成蛋白質錯誤摺疊、聚集及神經細胞退化。

此病為常染色體顯性遺傳。重複次數增加時，發病年齡通常提前，病情也較嚴重，形成遺傳早現。其重複擴增在父系傳遞時特別明顯，與精子形成過程中的不穩定性有關。

主要病徵

1. 運動障礙

• 不自主、快速、不規則的舞蹈樣動作（chorea）。
• 動作協調能力下降。
• 肌張力異常及僵硬。
• 步態不穩、吞嚥困難、構音障礙。
• 晚期可出現嚴重運動失能。

2. 認知功能退化

• 注意力及執行功能下降。
• 記憶力逐漸減退。
• 判斷力與計畫能力受損。
• 最終可發展為失智症。

3. 精神與行為症狀

• 憂鬱、焦慮、易怒。
• 人格改變及衝動行為。
• 精神病症狀。
• 自殺風險增加。

亨丁頓舞蹈症的典型答題關鍵是「$CAG$ 擴增、polyglutamine、常染色體顯性、舞蹈樣動作、認知退化與精神症狀」。

疾病二：脆弱 X 症候群

致病基因與重複序列

脆弱 X 症候群（Fragile X syndrome）主要由第 X 染色體上的 FMR1 基因$5′$ 非轉譯區之 $CGG$ 三核苷酸重複擴增所致。

正常情況下，$CGG$ 重複次數較少；當重複數大幅增加至完整突變範圍時，FMR1 基因啟動子區會發生：